Главная страница
qrcode

72 разработка методики контроля посторонних примесей во вновь синтезированных фармацевтических субстанциях


Название72 разработка методики контроля посторонних примесей во вновь синтезированных фармацевтических субстанциях
Дата16.04.2019
Размер0.58 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаelibrary_34983756_13843514.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#62410
Каталог
72
РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ КОНТРОЛЯ ПОСТОРОННИХ
ПРИМЕСЕЙ ВО ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ
Алексеева Г.М., Генералова Ю.Э.
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная
химико-фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация
Разработана методика определения посторонних (родственных) примесей во вновь синтезированной фармацевтической субстанции
4,4’-(пропандиамидо) дибензоат натрия методом ВЭЖХ, предложен подход к стандартизации обнаруженных неидентифицированных примесей.
Ключевые слова: ВЭЖХ, фармацевтическая субстанция, родствен-
ные примеси, стандартизация.
Прогресс современной фармацевтической отрасли характеризуется непрерывным поиском и созданием новых, более активных и безопасных препаратов. В свою очередь контроль качества лекарственных средств направлен на предотвращение выпуска промышленными предприятиями лекарств, не соответствующих требованиям утверждённой на них нормативной документации.
Объектом исследования является вновь синтезированная субстанция на основе малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты – 4,4’-(пропандиамидо) дибензоат натрия, обладающая антистеатозным действием.
В соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ 13 издания, ОФС.1.1.0006.15 [1] одним из основных показателей по которому контролируется качество фармацевтических субстанций (ФС) является показатель «Посторонние (родственные) примеси». Допустимые пределы содержания примесей зависят от максимальной суточной дозы лекарственного препарата и приведены в таблице 1.
Таблица 1. – Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в фармацевтических субстанциях
Максимальная суточная доза
Контролируемый предел*
Предел идентификации**
Предел квалификации***
≤ 2 г/сут
0,05 %
0,1 % или 1,0 мг/сут 0,15 % или 1,0 мг/сут
>2 г/сут
0,03 %
0,05 %
0,05 %
*предел, выше которого примесь должна контролироваться
** предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована
***предел, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси
73
Исходя из схемы синтеза и структуры анализируемой субстанции в качестве посторонних (родственных) примесей предполагали наличие исходных соединений – 4-аминобензойной кислоты (ПАБК) и малонового эфира, из-за возможной неполноты протекания реакции, а также возможно присутствие неидентифицированных примесей.
Для оценки чистоты новой синтезированной ФС была разработана методика анализа посторонних (родственных) примесей методом ВЭЖХ, в обращенно-фазовом режиме (сорбент – ProntoSIL 120-5-C18 AQ), с УФ способом детектирования (270 нм), в качестве подвижной фазы использовали смесь 0,02% раствора фосфорной кислоты с метанолом, при линейном увеличении органической фазы от 30 до 80% в течение 20 минут
[2]. Малоновый эфир является летучим соединением, обладает низкой чувствительности к фотометрическому детектированию, поэтому его определение целесообразнее проводить методом газовой хроматографии.
Типичная хроматограмма анализируемых растворов различных серий
ФС, полученных в приведённых выше условиях, представлена на рисунке 1.
Рисунок 1. Типичная хроматограмма анализируемого раствора
4,4’-(пропандиамидо) дибензоата натрия при анализе по показателю
«Посторонние (родственные) примеси»
Анализ хроматограммы (рис. 1) показал присутствие в субстанции двух примесей (пики №1 и №3). Пик №1 идентифицирован как ПАБК по совпадению его времени удерживания с временем удерживания пика ПАБК на хроматограмме раствора РСО 4-аминобензойной кислоты (ПАБК). 4-аминобензойная кислота является витамином, рекомендованная суточная доза для взрослого человека – 50 мг, что доказывает высокий профиль её безопасности. Установлено по результатам исследования предельное содер-
74
жание этой примеси не более 0,1% [3]. Для определения количественного содержания примеси ПАБК возможно использовать методы абсолютной калибровки, внешнего стандарта или стандартной добавки.
Для неидентифицированной примеси (пик №3) допустимый предел содержания (в соответствии с табл. 1) не может быть более 0,1% и возможностей количественной оценки содержания её в ФС гораздо меньше.
В виду отсутствия стандарта примеси практически использовать можно только метод внутренней нормализации (отношение площади пика примеси к площади пика основного вещества) или сравнивать площадь пика неидентифицированной примеси в испытуемом растворе с площадью пика испытуемого раствора ФС, разведённого до уровня предельного содержания примеси. И тот и другой способ может давать достоверные результаты только при равенстве отклика детектора.
Для доказательства родственной природы основного вещества и неидентифицированной примеси (пик №3) сняли спектры поглощения ФС и неидентифицированной примеси на выходе её из хроматографичекой колонки (рис. 2).
а)
б)
Рисунок 2. УФ спектры (а) – ФС; (б) – неидентифицированной примеси
75
Сравнение профилей УФ спектров неидентифицированной примеси и ФС дают основание сделать предположения о родственном характере этих соединений (рис. 2). Максимумы поглощения близки (около 270 нм), что подтверждает схожесть системы сопряжения и родственную химическую природу.
Помимо родственности структур анализируемых веществ, важно доказать, что оклик детектора не изменяется с изменением концентраций
(разница концентраций основного вещества и примеси 3 порядка). Для этого строили линейную зависимость площади пика от концентрации основного вещества на уровне содержания примеси (0,1%) и уровне концентрации основного компонента (100%). Рассчитывали чувствительность детектора на обеих уровнях концентраций и сравнивали полученные результаты, отношение тангенсов угла наклона прямой должно быть в диапазоне 0,8-1,2 [4]. Исходные данные для построения линейной зависимости представлены в таблице 2.
Таблица 2. – Зависимости площади пиков основного вещества от концентрации на уровнях концентрации 0,1% и 100%
Уровень концентрации 0,1%
Уровень концентрации 100%
а
1

2
с, мкг/мл
S
с, мг/мл
S
0,2 0,0546 0,8 156,2230 215,1 / 197,7 = 1,1 0,5 0,1106 0,9 175,4326 0,8 0,1764 1,0 195,4420 1,0 0,2275 1,1 216,2750 1,2 0,2658 1,2 234,6520
y = 215,1x + 7,8215
y = 197,7x – 2,0955
Как показано в таблице 2 отношение тангенсов углов наклона двух прямых укладываются в допустимые диапазоны, следовательно, можно говорить о равенстве отклика детектора на разных уровнях концентрации.
Таким образом, на основании приведённых экспериментальных данных для количественной оценки неидентифицированной примеси во вновь синтезированной субстанции 4,4’-(пропандиамидо) дибензоата натрия возможно применение метода внутренней нормализации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издания
[Электронный ресурс] – Режим доступа: http://www.femb.ru/feml
76 2. Сычев К.С. Практическое руководство по жидкостной хроматографии. – М.: Техносфера, 2010. – 272 с.
3. Руководство по экспертизе лекарственных средств (под общ. редакцией А.Н.Миронова (Руководство по экспертизе лекарственных средств.
Том II. – М.: Гриф и К, 2013. – 280 с.).
4. Йоахим, Эрмер. Валидация методик в фармацевтическом анализе.
Примеры наилучших практик, 1-е издание / Эрмер Йоахим, Джон Х. МакБ.
Миллер. – М.: Группа компаний ВИАЛЕК, 2013. – 512 с.
1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Алексеева Л.Н., Лалаев Б.Ю., Яковлев И.П.,
Семакова Т.Л., Ксенофонтова Г.В.
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная
химико-фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация
Разработан новый способ получения 1,2,4-триазолов путём взаимодействия 2,5-замещённых 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидином в среде безводного метилового спирта без нагревания. Показано, что 1,2,4-триазолы обладают анальгезирующей и противовоспалительной активностью.
Ключевые слова: 1,2,4-триазол, 1,3-оксазин-6-он, 2,4-дигидрази-
нил-6-метилпиримидин, биологическая активность, острая токсич-
ность, анальгезирующая активность, противовоспалительная актив-
ность.
Многие 1,3-оксазин-6-оны используются в качестве исходных соединений для получения разнообразных ациклических и гетероциклических систем, синтез которых другими методами невозможен или многостадиен. Поэтому поиск новых биологически активных веществ (БАВ) среди продуктов взаимодействия 2,5-замещенных 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с N-нуклеофильными реагентами весьма актуален.
Ранее были получены 1,3-оксазины, исследование которых показало, что они обладают анальгетической, седативной, антимикробной активностью
[1,2,3,4,5]. Однако биологическая активность продуктов взаимодействия с бинуклеофильными азотсодержащими реагентами не была изучена.
Производные 1,2,4-триазолов (III а-г) были получены реакцией 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-она (I а-г) с 2,4-дигидразинил-6-метилпири-

перейти в каталог файлов


связь с админом