Главная страница
qrcode

Атипизм Атипизм это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани


Скачать 17.52 Mb.
НазваниеАтипизм Атипизм это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани
АнкорMolekulyarnye osnovy onkologii.pptx
Дата27.03.2019
Размер17.52 Mb.
Формат файлаpptx
Имя файлаMolekulyarnye_osnovy_onkologii.pptx.pptx
ТипДокументы
#60541
Каталог





Атипизм

  • Атипизм – это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани.

  • Морфологический (тканевой и клеточный)

  • Антигенный

  • Метаболический

  • Гистохимический

  • Ультраструктурный

  • Функциональный



Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур.



Клеточный атипизм Полиморфизм. Клетки опухоли и их ядра отличаются значительным полиморфизмом — выраженной вариабельностью по размерам и форме
  • нарушение структуры ядра (гиперхромия, укрупнение, изменение формы, крупные ядрышки, увеличение ЯЦС до 1:1 вместо 1:4, 1:6 в норме)

  • Большое количество митозов, атипичные митозы.

  • Утрата полярности клеток

  • Образование гигантских многоядерных клеток





  • Дисплазия — термин, буквально означающий «нарушение роста».

  • Дисплазия встречается в основном в эпителиальной ткани и характеризуется утратой единообразия отдельных клеток и их ориентации в тканевых структурах. Клетки в очагах дисплазии содержат гиперхромные ядра крупных размеров и отличаются полиморфизмом, а также высоким ядерно- цитоплазматическим соотношением.












Эффект Варбурга

  • Метаболизм глюкозы позволяет вырабатывать энергию в виде АТФ посредством окисления и образования углеродных связей. Конечным продуктом может являться лактат или, при полном окислении глюкозы, CO2.

  • В опухолях и других пролиферирующих клетках уровень поглощения глюкозы резко повышен, вследствие чего производится лактат даже в присутствии кислорода и функционирующей митохондрии. Этот процесс назван эффектом Варбурга.


  • В клинике способность опухоли выступать в роли «ловушки глюкозы» используют для визуализации методом позитронно-эмиссионной томографии. Для этого пациенту вводят 18Р-фтордезоксиглюкозу (не- метаболизируемое производное глюкозы), которая в основном захватывает опухолевые клетки (а также нормальные, активно делящиеся клетки костного мозга). Позитронно-эмиссионная томография позволяет обнаружить большинство опухолей, особенно быстрорастущие.






  • Плавное прохождение цикла обеспечивается последовательной сменой активированных cyclin-зависимых киназ (Cdk) – каталитических субъединиц холоферментоного комплекса, для активации которых необходимы циклины.
  • Специфические комплексы Cyclin+Cdk фосфорилируют регуляторные белки, контролирующие протекание данной фазы клеточного цикла.





  • Точки контроля клеточного цикла (checkpoint) – системы передачи внутриклеточных сигналов, с помощью которых клетка контролирует завершение одних событий цикла и готовность инициировать следующие.

  • Точка рестрикции – стадия КЦ, на кторорй клетка чувствительна к действию факторов роста.



  • Контрольная точка G1-периода. Остановка цикла осуществляется в случае обнаружения двухцепочечных разрывов в ДНК, неправильной сегрегации хромосом или разрушение системы микротрубочек.

  • контрольная точка S-периода. Остановка цикла осуществляется в случае недостатка нуклеотидов в клетке.

  • Контрольная точка G2-периода. Остановка цикла в случае незавершенности репликации каких-либо участков хромосом, либо крупных повреждений ДНК, оставшихся с прошлого периода.

  • Контрольная точка метафазы митоза. Остановка цикла осуществляется в случае неправильной сборки веретена деления.





Гены-онкосупрессоры

Отслеживают повреждение ДНК в checkpoint:
  • ген p53

  • Ген pRb

  • Ген BRCA





Внешние факторы

  • Факторы роста – сигналы одних клеток, воспринимаемые другими клетками, имеющими потребность делиться.



Канцерогенез

  • Канцерогенез – это многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла (гиперактивация стимуляторов и инактивация супрессоров), апоптоза, дифференцировки, движения и морфогенетических реакций клетки, а также контроля над целостностью генома.


Стадии канцерогенеза

  • Инициация (повреждения генома, мутации)

  • Промоция (стимуляция деления клеток, индукция экспрессии онкогенов)

  • Опухолевая прогрессия (малигнизация опухоли, дальнейшая трансформация генетического материала, появление новых субклонов клеток, нестабильность генома)



  • геномная нестабильность в результате нарушения восстановления ДНК. Под действием канцерогенов или при нерегулируемой клеточной пролиферации в опухолевых клетках может нарушаться восстановление ДНК, что приводит к геномной нестабильности, мутациям в протоонкогенах и генах-супрессорах злокачественных опухолей.






Темпы роста

  • Исходная трансформированная клетка (диаметр =10 мкм) и ее производные должны пройти путь по крайней мере 30 удвоений клеточной популяции для достижения количества 10*9 клеток (масса = 1 г), что соответствует минимальному размеру клинически диагностируемой опухоли. Для увеличения опухоли до 10*12 клеток (масса = 1 кг) нужно всего 10 удвоений клеточной популяции, что соответствует максимальному размеру опухоли, совместимому с жизнью пациента.


Темпы роста

Темпы роста опухолей определяются тремя факторами:

1) временем удвоения опухолевых клеток;

2) фракцией опухолевых клеток, составляющих репликативный пул;

3) скоростью выхода клеток из митотического цикла или их смерти.



  • в быстрорастущих опухолях происходит быстрое обновление клеток при наличии высокого уровня пролиферации и апоптоза клеток, т.е. если опухоль растет, то уровень пролиферации опухолевых клеток выше уровня их смерти;

  • фракция роста чрезвычайно чувствительна к химиотерапии.



Признаки опухоли HALLMARKS OF CANCER



1. Самообеспеченность митогенными сигналами

  • 3 механизма:

  • Изменение внеклеточных сигналов роста

  • Изменение трансмембранных проводников сигналов

  • Изменение внутриклеточных путей, которые приводят эти сигналы в действие.



  •  Большая часть растворимых факторов роста (РФР) производится одним типом клеток и стимулирует пролиферацию других (гетеротипическая сигнализация), однако многие раковые клетки способны синтезировать РФР, к которым они чувствительны, создавая замкнутый цикл положительной обратной связи (аутокринная стимуляция)




  • При многих видах рака происходит гиперэкспрессия обладающих тирозинкиназной активностью рецепторов к факторам роста. При избыточной экспрессии рецепторов чувствительность раковых клеток к ФР увеличивается, и они начинают реагировать на фоновую концентрацию ФР, которая в норме не приводит к началу пролиферации.
  • Раковые клетки также могут сменить тип экспрессируемых ими рецепторов внеклеточного матрикса (интегринов), выбирая те, которые передают сигналы роста



Нарушение внутриклеточных сигнальных путей





2. Невосприимчивость к Сигналам, Подавляющим Рост

  • Гиперэкспрессия рецепторов к факторам роста и уменьшение экспрессии рецепторов к факторам, подавляющим рост

  • Нарушение работы белка ретинобластомы (pRb)



  • белок ретинобластомы (pRb)

  • - блокирование функции транскрипционных факторов E2F

  • - контроль экспрессии групп генов, необходимых для перехода от фазы G1 к фазе S







3. Избегание апоптоза

  •  Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток.


  • 2 пути:

  • Внешний -  Нормальное либо ненормальное состояние условий среды влияет на то, будет ли клетка жить или же умрет. Факторы выживания: IGF-1/IGF-2  с их рецептором — IGF-1R и  IL-3 и соответствующий рецептор IL-3R . Сигналы смерти:  лиганд FAS, который связывается с FAS рецепторами, и TNFα, который связывается с TNF-R1


  • Внутренний:

  • Белки семейства  Bcl-2:

  • проапоптотические (Bax, Bak) – стимулируют высвобожденияе цитохрома С митохондриями

  • антиапоптотические (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W)

  • ВНЗ-only (BAD, BID и PUMA) - стимулируют апоптоз путем нейтрализации действия антиапоптозных белков Вс1-2 и Bcl-xl







4. Неограниченный Репликативный Потенциал

  •  нормальные клетки человеческого организма обладают лимитом в 60-70 удвоений

Когда лимит исчерпан, клетки перестают расти и начинают стареть.
  • Данный феномен ассоциируется с прогрессирующим укорочением теломер, располагающихся на концах хромосом.

  • Процесс старения активируют p53 и Rb



85-90% опухолевых клеток имеют фермент теломеразу, которая достраивает теломеры

У других опухолевых клеток есть АПУТ (альтернативный путь удлинения теломер), при котором длина теломер поддерживается на должном уровне с помощью межхромосомной рекомбинации 



5. Устойчивый ангиогенез





  • Неоваскуляризация оказывает двойной эффект на рост опухоли: с одной стороны, обеспечиваются перфузия ткани и доставка необходимых питательных веществ и кислорода; с другой — недавно сформированные эндотелиальные клетки стимулируют рост прилежащих клеток опухоли, секрети руют такие факторы роста, как инсулиноподобные факторы роста (IGF), PDGF и колониестимулирующий фактор роста макрофагов и гранулоцитов.
  • Сосуды злокачественной опухоли обладают повышенной проницаемостью, расширены и имеют неупорядоченные связи.

  • Ангиогенез обеспечивает не только постоянный рост опухоли, но также возможность проникать в сосудистое русло, что является основой метастазирования.



6. Инвазия в Ткани и Метастазы

  • Инвазия:

  • нарушение межклеточных соединений (отделение опухолевых клеток друг от друга);

  • деградация ВКМ;

  • прикрепление к новым компонентам ВКМ;

  • миграция опухолевых клеток (возможна также амебовидная миграция, без деградации ВКМ)





Метастазы



  • Причины тропизма:

  • опухолевые клетки могут экспрессировать молекулы адгезии, лиганды для которых экспрессирует преимущественно эндотелий органов-мишеней

  • хемокины выполняют важнейшую функцию в определении органа-мишени для метастазирования. Например, клетки рака молочной железы человека экспрессируют высокие уровни хемокиновых рецепторов CXCR4 и CCR7. Хемокины, которые связываются с этими рецепторами, содержатся в больших количествах только в тех органах, куда и метастазирует рак молочной железы.














перейти в каталог файлов


связь с админом