Главная страница

Биохимия печени. Биохимия печени Печень самая крупная железа организма


Скачать 3.21 Mb.
НазваниеБиохимия печени Печень самая крупная железа организма
АнкорБиохимия печени.doc
Дата12.10.2017
Размер3.21 Mb.
Формат файлаdoc
Имя файлаБиохимия печени.doc
ТипДокументы
#21823
Каталогid288585935

С этим файлом связано 85 файл(ов). Среди них: Tom_1_Morgan.pdf, Yuschuk-Epidemiologia.pdf, Medknigi_inarokova_a_m_depueva_n_kh_i_dr_propedevtika_vnutrennik, Болезнь крона.ppt.ppt, Tom_2_Morgan.pdf, Tom_3_Morgan.pdf, Гепатотропные средства. современное состояние п...doc и ещё 75 файл(а).
Показать все связанные файлы

Биохимия печени
Печень – самая крупная железа организма.
Это своеобразная «биохимическая лаборатория», которая играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.
В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови: альбумин, фибриноген, протромбин, церулоплазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др.
Эти белки участвуют в регуляции АД и объёма циркулирующей крови, необходимы для свёртывания крови, метаболизма железа и др.

Основные функции печени


  1. Обмен углеводов:


– Глюконеогенез

Синтез и распад гликогена

– Пентозофосфатный путь


  1. Обмен липидов и их производных:


– Синтез ЖК и жиров из углеводов

– Синтез и выведение холестерола

– Формирование липопротеинов

– -окисление жирных к-т

– Синтез кетоновых тел

– Синтез желчных кислот

  1. Обмен белков


– Синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы свертывания крови)

– Орнитиновый цикл (обезвреживание NH3)


  1. Обмен гормонов:


– Метаболизм и выделение стероидных гормонов

– Метаболизм полипептидных гормонов


  1. Депонирование


– гликогена

– витамина A

– витамина B12

– железа


  1. Метаболизм и экскреция билирубина




  1. Лекарства и чужеродные вещества

– Метаболизм и экскреция


Обезвреживающая функция печени.
! Самая важная функция печени: обезвреживание токсических веществ.




Ксенобиотики – это чужеродные вещества, попадающие в организм из окружающей среды и не использующиеся для пластических и энергетических целей организма.
Они попадают в организм с пищей, через кожу и легкие.
Примеры: нефтепродукты, пластмассы, моющие средства, парфюмерия, красители, пестициды и др.
Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде в основном с мочой.
Гидрофобные ксенобиотики могут накапливаться и, взаимодействуя с белками и липидами клеток, нарушать их структуру и функции.

Обезвреживание ксенобиотиков происходит во многих тканях, но наиболее активно в печени.
Обезвреживание веществ в печени может состоять из одного или двух этапов.
Этапы обезвреживания веществ в печени:


  1. повышение гидрофильности чужеродных веществ.


Включает реакции их гидролиза, окисления, гидроксилирования, восстановления и др.
! Наиболее частая модификация гидрофобного в-ва на 1 этапе – гидроксилирование.


  1. конъюгация неизмененных или химически модифицированных на 1 этапе веществ с рядом метаболитов.


Если вещество гидрофобно, то его обезвреживание проходит в 2 этапа, если – гидрофильно, то 1 этап может отсутствовать.
Некоторые полярные ксенобиотики выводятся из организма, не подвергаясь никаким превращениям.
Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:



RH – ксенобиотик; K – радикал, используемый при конъюгации.

Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии:
– гидроксилирование

– окисление по атому S (сульфоокисление)

– Окислительное дезаминирование

– Дезалкилирование по N, O, S.

– Эпоксидирование


1) Система микросомального окисления
За 1 стадию обезвреживания отвечает система микросомального окисления (СМО), локализованная в мембранах ЭР.
СМО работает практически во всех тканях организма, но наиболее активно в печени.
В печени существуют 2 электрон-транспортные цепи СМО, которые катализируют гидроксилирование субстратов и являются монооксигеназами.
1 цепь включает:


  1. цитохром P450 (гемопротеин), который имеет центры связывания для O2 и гидрофобного субстрата и обладает широкой субстратной специфичностью;




  1. фермент NADPH-цитохром P450-редуктазу, содержащий коферменты FAD и FMN;




  1. NADPH+H+ – донор ē и Н+ в этой электрон-транспортной цепи;




  1. O2.


2 цепь включает:


  1. цитохром P450;




  1. фермент NADH-цитохром b5-редуктазу, коферментом которой является FAD;




  1. цитохром b5 – гемопротеин, переносящий ē от NADH-цитохром b5-редуктазы на цитохром P450;




  1. NADH + Н+ – донор ē и Н+;




  1. O2.


Цитохром P450 один атом O2 включает в молекулу субстрата, а 2-й восстанавливает с образованием H2O за счет переноса ē и Н+ от NADPH+H+ при участии цитохром P450-редуктазы
(или от NADH+H+ с помощью цитохром b5-редуктазы и цитохрома b5).


Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии обезвреживания:






Появление в молекулах субстратов полярных групп в результате микросомального окисления повышает гидрофильность веществ и обеспечивает возможность их вступления в реакции конъюгации.
Второй этап инактивации – это реакции конъюгации модифицированных на 1 этапе или содержащих полярные группы веществ.
Реакции конъюгации – присоединение к гидрофильным группам какого-либо вещества (глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетильный остаток и др.).
Эти реакции катализируют трансферазы, имеющие широкую субстратную специфичность.
! Конъюгация снижает реакционную способность веществ и, следовательно, уменьшает их токсичность, повышает гидрофильность и способствует выведению их из организма.
Донором CH3– группы является SAM, группы –SO3H – активная форма серной кислоты (ФАФС), ацетильной группы – ацетил-КоА, остатка глюкуроновой кислоты – УДФ-глюкуронат.


Примеры реакций конъюгации:



  1. Присоединение остатка глюкуроновой к-ты.

Ферменты: УДФ-глюкуронилтрансферазы


Активная форма: УДФ-глюкуронат:



Реакция в общем виде:
ROH + УДФ–C6H9O6  RO–C6H9O6 + УДФ



  1. Присоединение остатка серной к-ты.

Ферменты: сульфотрансферазы
Активная форма: ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат:



Реакция в общем виде:
ROH + ФАФ–SO3H  RO–SO3H + ФАФ


  1. Глутатионтрансферазы (ГТазы).

Для работы ферментов требуется глутатион.
Глутатион – трипептид глу-цис-гли. Остаток Глу присоединен к Цис COOH-группой радикала.

Глутатион:




ГТазы имеются во всех тканях (больше всего: в печени).
! Играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов ПОЛ и др.
3 пути обезвреживания ксенобиотиков с участием ГТазы:


  1. конъюгация субстрата R с глутатионом (ГSH) под действием глутатионтрансферазы:


R + ГSH  ГSRH

  1. нуклеофильные замещения:


RX + ГSH  ГSR + НХ
Например, 1-хлор-2,4-динитробензол обезвреживается следующим образом:



восстановление органических пероксидов до спиртов под действием глутатионпероксидазы:
R–HC–O–OH + 2 ГSH  R–HC–OH + ГSSГ + H2O.
–ООН – гидроперекисная группа, ГSSГ – окисленный глутатион.

Участие P-гликопротеина в обезвреживании ксенобиотиков.
P-гликопротеин необходим для выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков.
Также он участвует в выведении из клетки лекарственных в-в, использующихся в химиотерапии.
P-гликопротеин - фосфогликопротеин, который присутствует в мембране многих клеток, особенно почек и кишечника.
Содержит 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
Гидрофобное в-во, проникая в клетку выводится из нее с участием АТФ:

С этим механизмом связана 1 из причин множественной лекарственной устойчивости.

Примеры обезвреживания токсических в-в в печени:


  1. Обезвреживание продуктов жизнедеятельности микрофлоры кишечника:


В толстой кишке происходит гниение белков – это образование токсичных продуктов из аминокислот под действием ферментов микроорганизмов кишечника.
В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.
В ходе гниения, из тирозина образуются фенол и крезол, из триптофана – скатол и индол.
Эти вещества всасываются клетками кишечника, транспортируются кровью по воротной вене в печень, где они конъюгируют с серной или глюкуроновой кислотой.
Если в организм попадает бензол, то его обезвреживание происходит в 2 этапа.
Сначала он гидроксилируется с помощью СМО и превращается в фенол, а потом вступает в реакции конъюгации с ФАФС или УДФ-глюкуронатом.


Реакции обезвреживания фенола, крезола и бензола:






Реакции обезвреживания индола и скатола:



Биотрансформация лекарств в печени
Лекарства либо выводятся из организма в неизмененном виде, либо подвергаются химической модификации.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1. инактивация лекарственных в-в, т.е. снижение их фармакологической активности

(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.)


  1. повышение активности лекарственных в-в

(ловастатин, метилдофа, норморфин и др.)


  1. образование токсических метаболитов

(фенацетин, сульфаниламиды)
Инактивация лекарственных в-в (как и ксенобиотиков) происходит в 1 или в 2 фазы.
Примеры инактивации лекарственных в-в:
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салициловую кислоту, которая конъюгирует с УДФ-глюкуронатом:
Сульфаниламиды (альбуцид, сульгин, сульфаметоксазол) инактивируются в результате реакций ацетилирования:

Реакции инактивации аспирина:


Инактивация сульфаниламидов:



Пример повышения активности лекарственных в-в:
Превращение имипрамина в более активное в-во – дезметилимипрамин:




Дозы некоторых лекарств при частом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется.
Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов СМО и реакций конъюгации.
На этой особенности основано привыкание к лекарствам и некоторым ядам.
("Эффект Митридата")
Аналогичное действие вызывает и этанол.
Поэтому, в состоянии алкогольного опьянения существенно снижается эффективность многих лекарственных в-в.
Химический канцерогенез
В основе химического канцерогенеза – повреждения ДНК под действием химических канцерогенов.

! Химические канцерогены способствуют превращению протоонкогена в онкоген.
Протоонкоген – ген, содержащий информацию о белке, регулирующем нормальную пролиферацию клеток, и способный в результате изменения структуры превращаться в онкоген.
Известно несколько сотен протоонкогенов, мутации в которых могут привести к превращению нормальной клетки в опухолевую.
Онкоген – ген, экспрессия которого приводит к неконтролируемой пролиферации клеток.
Для превращения протоонгкогена в онкоген требуются определенные изменения в его регуляторной или структурной части.
Многие в-ва, попадающие в организм, являются проканцерогенами.
Они превращаются в канцерогены в ходе «обезвреживания» в печени.


Некоторые химические проканцерогены:


Класс соединений

Представители

Источники

Полициклические углеводороды

Бензантрацен, метилхолантрен, диметилбензантрацен

Выхлопные газы, продукты горения, сигаретный дым, коксохимическое производство

Ароматические амины

Метиламинобензол, нафтиламин

Производство красителей

Диоксины

Тетрахлорбензодиоксин

Производство дефолиантов и ростовых веществ, целлюлозно-бумажная промышленность, хлорирование воды, горящие свалки

Микотоксины

Афлатоксин В1

Плесневые грибы

Нитрозамины

Диметилнитрозоамин, диэтилнитрозоамин

Образуются при употреблении нитратсодержащих продуктов

Примеры канцерогенных в-в:


  1. Ароматические амины.


Используются в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности.



Активный канцероген 2-амино-1-нафтол вызывает рак мочевого пузыря.


  1. Полициклические углеводороды (ПУ).


Яркий представитель - бензантрацен.
Содержится в выхлопных газах и сигаретном дыме.
Активный канцероген: эпоксид бензантрацена.
Может вызвать рак легких, печени и желудка.




Эпоксиды обладают высокой химической активностью.
Они могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК и белков, что может способствовать перерождению нормальной клетки в опухолевую.


  1. Микотоксины.


Типичные представители: Афлатоксины – метаболиты некоторых видов плесени.
Образуются при неправильном хранении зерна, круп, орехов.

Яркий представитель – Афлатоксин B1:



Активный канцероген Эпоксид Афлатоксина B1 вызывает рак печени.


  1. Канцерогены неорганической природы:


Нитраты в высокой концентрации.
Нитраты и особенно нитриты – сильные окислители:




Они могут повреждать ДНК, окислять многие гемопротеины (Hb, цитохромы и т.п.).
В организме из HNO2 и вторичных аминов образуются нитрозамины R2N–N=O, которые являются сильными мутагенами, вызывающими алкилирование азотистых оснований ДНК.
перейти в каталог файлов
связь с админом