Главная страница
qrcode

Арзамасцева_эссе_1. Новые факторы в тромбозе и гемостазе neutrophil extracellular traps (nets), microparticles, polyphosphate


Скачать 42.25 Kb.
НазваниеНовые факторы в тромбозе и гемостазе neutrophil extracellular traps (nets), microparticles, polyphosphate
Дата07.10.2019
Размер42.25 Kb.
Формат файлаdocx
Имя файлаАрзамасцева_эссе_1.docx
ТипДокументы
#65566
Каталог

Новые факторы в тромбозе и гемостазе: neutrophil extracellular traps (NETs), microparticles, polyphosphate

Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния циркулирующей крови, поддержание целостности кровеносных сосудов и купирование кровотечения при их повреждении.1 Патология в такой жизненно важной системе приводит к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов. Тромбоз – прижизненное свертывание крови в просветах сосудов и полостях сердца.2 Несмотря на использование ряда фармакологических средств, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) ведущими причинами смертности являются ишемическая болезнь сердца, инсульт и венозная тромбоэмболия, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения патогенеза тромбозов и разработки новых препаратов.3

Выделяют артериальный и венозный тромбоз. В патогенезе артериального тромбоза основную роль играет эрозия или разрыв атеросклеротической бляшки, когда же механизм тромбоза глубоких вен в основном связывают с нарушениями гемодинамики.4 Артериальный тромбоз является причиной таких нарушений кровообращения, как инсульт и ишемическая болезнь сердца, в то время как венозный играет главную роль в развитии легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, объединенных в общую патологию – венозная тромбоэмболия.4

В классическом представлении о гемостазе выделяют первичный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, вторичный, коагуляционный, а также фибринолиз.1 Первичный гемостаз является реакцией на повреждение эндотелия и включает в себя спазм сосуда, адгезию тромбоцитов к участку деэндотелизации с последующей их активацией, агрегацией и образованием тромбоцитарного (белого) тромба.1 В процессе коагуляционного (вторичного) гемостаза на основе тромбоцитарного агрегата на субэндотелии формируется сгусток.1 Вторичный гемостаз - многоступенчатая реакция, в которой принимает участие ряд белков - факторов свертывания крови.1 Различают активацию коагуляционного гемостаза по внутреннему и внешнему механизму.1 Внутренний (контактный) механизм характеризуется последовательной активацией факторов XII, XI, IX, VIII, X, а внешний механизм ассоциирован с высвобождением из эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов тканевого фактора (ТФ).1 Современная фармакотерапия в основном оказывает воздействие лишь на основные звенья патогенеза гемостаза, описанные выше.

Однако на данный момент времени изучаются новые факторы развития гемостаза и тромбоза. Одним из них являются neutrophil extracellular traps (NETs), представляющие из себя нейтрофильные внеклеточные «ловушки»: нити ДНК, продуцируемые нейтрофилами в зоне повреждения.4 Было выяснено, что NETs наряду с фибрином образуют каркас тромба.4 Гистоны, являющиеся составляющими NETs, способны связывать в плазме антикоагулянты, а также обладают высоким сродством к фосфолипидам клеток эндотелия, вызывая образование пор в клеточной оболочке, что усиливает эндотелиальную активацию и выделение Фактора фон Виллебранда (VFW) из телец Вайбеля-Паладе (WPB) за счет увеличения внутриклеточного кальция.5 Также NETs способны опосредованно активировать фактор XII и инактивировать TFPI – ингибитор пути тканевого фактора.4 Предполагается, что NETs могут способствовать тромболизису: содержащаяся в них нейтрофильная эластаза (NE) и катепсин G способны деградировать фибрин.5 В качестве фармакотерапии тромбозов предлагается использовать полисиаловые кислоты, которые нейтрализуют гистоны, тем самым снижая NET-опосредованную цитотоксичность.5 Однако до сих пор остается неизвестным, являются ли NETs инициаторами тромбообразования или вырабатываются уже после его начала.5 Это ставит под сомнение эффективность вышеуказанной терапии, но не исключает возможность использования ДНКазы, разрушающей NETs, в качестве препарата для тромболизиса.4,5

Значительную роль в образовании тромбов играют microparticles (MPs) – небольшие мембранные везикулы, высвобождаемые из активированных или апоптотических клеток и клеток, подвергшихся онкогенезу.6 В патогенезе тромбоза основную роль играют MPs, вырабатываемые эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами.6 Известно, что MPs действуют на анионные фосфолипиды, которые способствуют каталитическому превращению протромбина в тромбин.6 Также было выяснено, что MPs являются переносчиками связанных форм ТФ и тем самым участвуют в активации внешнего пути каскада коагуляции.6 Такие MPs, образованные главным образом эндотелиальными клетками и лейкоцитами, связывают активированные тромбоциты с эндотелием с помощью расположенного на их поверхности гликопротеинового лиганда P-селектина-1 (PSGL-1).6 При разрыве атеросклеротической бляшки MPs способствуют взаимодействию ТФ с активированными тромбоцитами, поддерживая в дальнейшем процесс коагуляции.6 Таким образом, ТФ-содержащие MPs представляют собой цель антикоагулянтной терапии.5 Возможные стратегии включают блокирование формирования MPs и предотвращение взаимодействия MPs с активированным эндотелием и тромбоцитами.6 На данный момент разрабатываются ингибиторы P-селектина.6 Также обнаружено, что гиперхолестеринемия может индуцировать выработку ТФ-положительных-MPs, что даёт основание совместного применению статинов.5

5
 Было выяснено, что PolyP влияет на многочисленные этапы в каскаде коагуляции, включая активацию факторов XII V, XI, повышение активности активированного тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) и ингибирование ингибитора пути тканевого фактора (TAFI).5 Также PolyP способен улучшать стабильность кровяного сгустка.5 Роль PolyP в осуществлении гемостаза доказана экспериментально: у мышей с дефицитом инозитол-6-фосфата, фермента, необходимого для образования PolyP тромбоцитами, увеличивалось время свертывания крови.5 Исследования о роли PolyP в тромбообразовании дают возможность изобретения новых антикоагулянтных средств.5 К таким препаратам относятся нуклеиновые кислоты, связывающие полимеры, а также катионный полиаминоамидный дендример PAMAM-G3 и полимиксин, предотвращающие тромбоз в отсутствии высокого риска кровотечения.5

Проблема смертности от заболеваний, связанных с тромбозом и тромбоэмболией, остается актуальной уже многие годы. Результаты проводимых исследований становятся фундаментом для разработки новых препаратов, которые смогут предотвратить связанные с тромбозом состояния. И хотя большинство лекарственных средств пока не подтвердили свою эффективность в исследованиях на людях, стоит надеяться, что в ближайшем будущем подобные препараты будут использоваться, и уровень заболеваемости значительно снизится.

1. Новицкий, В. В., Гольдберг, Е. Д. & Уразова, О. И. Патофизиология. 2, 111 (ГЭОТАР-Медиа, 2009).

2. Пауков В.С., Коган Е.А. & Салтыков, Б. Б. Патологическая анатомия. 1, 180 (ГЭОТАР-Медиа, 2015).

3. Budnik, I. & Brill, A. Immune Factors in Deep Vein Thrombosis Initiation. TrendsImmunol. 39, 610–623 (2018).

4. Fuchs, T. A., Brill, A. & Wagner, D. D. Neutrophil Extracellular Trap (NET) Impact on Deep Vein Thrombosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 32, 1777–1783 (2012).

5. Geddings, J. & Mackman, N. New players in haemostasis and thrombosis. Thromb. Haemost. 111, 570–574 (2014).

6. Camaioni, C., Gustapane, M., Cialdella, P., Della Bona, R. & Biasucci, L. M. Microparticles and microRNAs: new players in the complex field of coagulation. Intern. Emerg. Med. 8, 291–296 (2013).
перейти в каталог файлов


связь с админом