Главная страница

18 января лекция физиология иммун системы. 18 января лекция физиология иммун системы.ppt. Образраспознающих рецепторов ( К. А. Лебедев, И. Д. Понякина,2006 )


Скачать 19.03 Mb.
НазваниеОбразраспознающих рецепторов ( К. А. Лебедев, И. Д. Понякина,2006 )
Анкор18 января лекция физиология иммун системы.ppt
Дата10.05.2018
Размер19.03 Mb.
Формат файлаppt
Имя файла18 января лекция физиология иммун системы.ppt.ppt
ТипДокументы
#40427
Каталогid358927372

С этим файлом связано 65 файл(ов). Среди них: obmen_slozhnykh_belkov.pdf, Mikrobiologia_Vorobyev_2004.pdf, Экзаменационные вопросы по биологии.doc, obmen_purinov.pdf, Ekzamenatsionnye_voprosy_po_distsipline_Obschaya_i_neorganichesk, MedBooks-Medknigi_Romanyuk_A_N_i_dr_Patologicheskaya_anatomia_At, metabolizm_uglevodov.pdf, Ekzamenatsionnye_situatsionnye_zadachi_Pediatria.pdf, Voprosy_k_ekzamenu_Pediatria.pdf, Патфиза.Модуль 3.doc и ещё 55 файл(а).
Показать все связанные файлы






образраспознающих рецепторов


( К.А.Лебедев, И.Д.Понякина,2006 )











Врожденный иммунитет


Врожденный иммунитет


Адаптивный иммунитет






чужеродные вещества немикробного происхождения (продукты питания - аллергены)


чужеродные клетки, ткани, мутантные клетки (опухолевые)






Свойства антигена: чужеродность, специфичность, антигенность, иммуногенность


Антигенная детерминанта (эпитоп)-участок молекулы АГ, определяющий его специфичность и связывающийся с антителами и АГ-распознающими рецепторами Т- лимфоцитов (ТКР) и В-лимфоцитов (ВКР).






растворимые (бактериальные токсины); корпускулярные (частицы вирусов, бактериальные клетки, пыльца растений, эритроциты)


По способности вовлекать в иммунный ответ


Т-лимфоциты:


тимусзависимые (большинство природных антигенов)


тимуснезависимые (липополисахарид - ЛПС грамотрицательных бактерий, флагеллин бактерий)


Суперантигены (бактериальные продукты- стафилококковые энтеротоксины, скарлатинозный токсин) - вызывают избыточную активацию лимфоцитов,


взаимодействуя неспецифически (вне


антигенсвязывающего центра) с АГ- распознающими


рецепторами лимфоцитов









Паратоп - участок молекулы антитела, комплементарный эпитопу антигена и способный специфически с ним связываться












Связывание комплекса АГ-АТ с макрофагами и нейтрофилами,


экспрессирующими на поверхности Fc-рецепторы, и последующая


активация фагоцитоза (опсонизация)


Активация системы комплемента (по классическому пути) и


комплемент - опосредованный лизис бактериальной клетки


Нейтрализация токсинов


Антителозависимая клеточная цитотоксичность, опосредуемая через


Fc-рецепторы на натуральных киллерах (NK-клетки) и запускающая


перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности, с уничтожением клетки-


мишени


Связывание комплекса АГ (аллерген) - АТ (IgE) с тучными клетками и базофилами, экспрессирующими на поверхности Fc-рецепторы, последующая дегрануляция этих клеток и высвобождение медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены, простагландины, цитокины)

Нейтрализация вирусов








В красном костном мозге из гемопоэтические стволовые клетки формируются все клетки иммунной системы кроме Т- лимфоцитов



В тимусе из мигрирующих из красного мозга предшественников лимфоцитов проходят дальнейшие этапы их дифференцировки и образуются Т-лимфоциты




Периферические органы иммунной системы (лимфатические узлы, селезенка, миндалины, пейеровы бляшки, лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей и слизистыми оболочками и т.д.).


В них происходит антигензависимая дифференцировка лимфоцитов - иммунный ответ (иммуногенез).



Отдельные рассеянные по организму клетки иммунной системы (макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты)




Кровь и лимфа объединяют отдельные разобщенные компоненты иммунной системы в единое целое, обеспечивают рециркуляцию лимфоцитов и миграцию клеток из центральных органов в периферические по мере их созревания.




Т-лимфоциты хелперы


Т-лимфоциты киллеры


Т-лимфоциты регуляторы (супрессоры)











Нейтрофилы


Нейтрофилы


фагоцитоз


секреция медиаторов воспаления


Эозинофилы


цитотоксическое разрушение многоклеточных паразитов


нейтрализация медиаторов воспаления


Базофилы и тучные клетки


секреция гистамина


секреция гепарина










Высокая чувствительность (лимфоциты распознают АГ на уровне отдельных молекул. Взаимодействие АГ-АТ- одна из наиболее высокочувствительных биологических реакций).


Иммунологическая индивидуальность (для каждого организма характерен свой генетически контролируемый тип иммунного ответа. Основной постулат иммуногенетики- конкретность иммунного ответа).
Клональный принцип организации лимфоцитов (способность всех клеток в пределах отдельного клона отвечать только на один АГ- (антигенную детерминанту). Согласно клонально-селекционной теории Ф. Бернета, в иммунной системе формируются клоны лимфоцитов, способные распознавать огромное количество вариантов атигенных молекул, составляющих так называемый антигенный репертуар.
Иммунная система наряду с нервной и эндокринной системой является важнейшей регуляторной системой организма. Иммунная система, подобно ЦНС, формирует морфо-функциональную доминанту, ядром которой являются АГ-специфические клоны Т-иВ-лимфоцитов. Важную роль во взаимодействии всех трех систем играет цитокиновая сеть, наличие рецепторов на лимфоцитах к гормонам, нейромедиаторам.







СD3- на всех Т-лимфоцитах


СD19-на всех В-лимфоцитах


Субпопуляции лимфоцитов


СD4 - Т-хелперы СD8-цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) В1-, В2- лимфоциты


Разновидности Т-хелперов : Th1(СD4+), Th2(СD4+), Т-регуляторный лимфоцит с


супрессорной функцией (Т-reg) - СD4+CD25+Foxp3, Th17 (СD4+)


Функциональные различия Т-хелперов :


Th1 – регулируют клеточный иммунитет (цитотоксические реакции с участием


макрофагов, цитотоксических лимфоцитов, усиливают фагоцитоз), секретируя цитокины


(ИНФγ).


Th2 – регулируют гуморальный иммунитет (повышают активность В-лимфоцитов,


продукцию иммуноглобулинов плазматическими клетками), секретируя ИЛ-4, ИЛ-5.


Th17 – усиливают приток нейтрофилов в очаг воспаления, секретируя ИЛ-17.


Т-reg –супрессируют активность всех лимфоцитов, макрофагов, ограничивая


избыточность иммунных реакций, воспаления, секретируя ИЛ-10 и трансформирующий


фактор роста – ТФРβ.










Т – лимфоцитов)










ВCR –В - клеточный рецептор (высокоспецифичный АГ-распознающий рецептор В – лимфоцитов









Комплекс тесно сцепленных генетических локусов и кодируемых ими


молекул, ответственных за развитие и регулирование иммунного ответа и


тканевую совместимость


Свойства молекул МНС I класса


МНС I класса присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и синтезируются постоянно.


Определяют индивидуальный паспорт человека.


МНС I класса связывают пептид (антиген) и представляют его CD-8 цитотоксическим лимфоцитам (ЦТЛ, Т- киллеры).


Свойства молекул МНС II класса


MHC II класса располагаются на мембране профессиональных АПК: дендритных клетках (ДК), макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т –лимфоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.


MHC II класса связывают пептид (антиген) и представляют его для распознавания Т-хелперам (CD- 4 лимфоциты).


Экспрессия МНС II класса усиливается при развитии иммунного ответа


Свойства молекул МНС III класса


Кодируют компоненты системы комплемента



Общие свойства молекул МНС


Определяют индивидуальность иммунного ответа (уровень экспрессии молекул МНС), гены иммунного ответа (Ir ) сцеплены с HLA





















Феномен двойного распознавания – процесс распознавания Т-клеточным рецептором комплекса аутологичной молекулы МНС и встроенного в нее пептида (АГ). Нобелевская премия Р.Цинкернагель (США) и П.Дохерти (Австралия), 1996г.


















Является главной системой (сенсором) распознавания «чужого» (например, заражения патогенами) и первой линией защиты, развивающейся в течении нескольких минут и часов после проникновения патогена.

Все компоненты врожденного иммунитета (клеточные, гуморальные) передаются по наследству, кодируются относительно небольшим количеством генов зародышевой линии и не меняются в течении жизни.

Из-за ограниченности числа генов рецепторы (сенсоры) врожденного иммунитета( Toll-подобные рецепторы TLR и др.) распознают не индивидуальный патоген, а целые классы патогенов (все грамположительные, имеющие пептидогликан, все грамотрицательные, имеющие липополисахсрид - ЛПС идр.).

Клетки врожденного иммунитета не образуют клонов, клеток-памяти



Активация врожденного иммунитета служит обязательным условием развития адаптивного иммунного ответа



Защищает все виды живых существ, в то время как адаптивный иммунитет есть только у высших позвоночных






Кто распознает ? – клетки миеломоноцитарного ряда (макрофаги, дендритные клетки-ДК, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, а теакже естественные киллеры-NK-клетки) и др.



Что распознается ? – консервативные, общие для многих видов патогенных микроорганизмов структуры (или образцы -«паттерны») - РАМР (ЛПС, пептидогликаны, белок флагеллин и т.д.).



Чем распознают ? – паттернраспознающими рецепторами (PRR) – молекулярные структуры распознавания различных типов микроорганизмов (Toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-1, NOD-2, RIG и др.)






Презентирующие антиген клетки (дендритные клетки, макрофаги)


Клетки, выделяющие медиаторы воспаления (базофилы, тучные клетки, эозинофилы )


Натуральные киллеры (NK-клетки ) осуществляют цитотоксические реакции


Гуморальные факторы или молекулы: естественные антитела, белки комплемента, белки острой фазы, цитокины, катионные противомикробные пептиды, лизоцим и др.





Пептиды:


Пептиды:


Дефенсины беспозвоночных


β-дефенсины


α-дефенсины


-дефенсины


кателицидины (LL-37, протегрины, профенины)


Белки:


лизоцим


Фосфолипаза А2


Сериновые протеиназы (эластаза, катепсин G)


Бактерицидный проницаемость-увеличивающий белок


Лактоферрин


Пероксидазы (миелопероксидаза, эозинофильная пероксидаза, лактопероксидаза)


Активные формы кислорода и азота


O2-,, H2O2, OH., OCl-, NO.


























1. Факторы роста и дифференцировки кроветворных клеток


2. Интерфероны


3. Интерлейкины (1-37)


4. Хемокины


5. Семейство фактора некроза опухолей


6. Ростовые факторы














Сетевой принцип работы


Индуцибельность


Синтез de novo


Избыточность


Плейотропность действия


Специфичность


Синергизм


Антагонизм


Каскадность










Термин «цитокиновый шторм» вызывает яркий образ иммунной системы, которая пошла наперекосяк и воспалительная реакция сожгла контроль









Эволюционно более поздний.


Эволюционно более поздний.


Эффекторы адаптивного иммунитета:


Т- и В-лимфоциты с их антигенраспознающими рецепторами


(TCR и BCR)


Антитела (иммуноглобулины – IgM,IgG,IgA,IgE)


TCR и BCR рецепторы образуются в результате рекомбинации генов зародышевой линии. Теоретически TCR и BCR готовы к распознаванию любого АГ, благодаря генетической рекомбинации, проходящей в формирующихся Т- и В-лимфоцитах.
Опасности процесса рекомбинации - образование аутореактивных клонов, способных реагировать на антигены собственного организма. Отбраковка (селекция) таких клонов идет в тимусе и красном костном мозге).




Что распознается ? – В-лимфоцит распознает «чужое» (эпитоп ), Т – лимфоцит – измененное «свое» ( антиген в составе молекул гистосовместимости )


Чем распознают ? –Т- и В- клеточными рецепторами
















Фазы иммунного ответа


1.индуктивная (реализуется в течение 5 -7 суток после попадания АГ)


2. эффекторная (длится около 2-х недель)


индуктивная


переработка и презентация АГ на АПК


распознавание АГ Т-лимфоцитом,


активация и пролиферация специфического клона лимфоцитов,


дифференцировка лимфоцитов, направленная на формирование эффекторных клеток и клеток памяти


эффекторная


реализуется клеточная и гуморальная защита для элиминации (удаления) АГ, вызвавшего реакцию, и формируется иммунологическая память (Т- В-клетки памяти)






Гуморальный


















    Постоянные маркеры
    СD25+ (альфа цепь рецептора ИЛ-2)
    Foxp3 (ядерный фактор транскрипции, связанный с Х-
    хромосомой)

    Непостоянные маркеры:


    маркёры активации CD69 (gp28/34); CD62L (L selectin)


    поздние маркёры СD45RO (клетки памяти)


    маркёры дифференцировки GITR


    (глюкокортикортикоид- индуцированный рецептор ФНО)


    Цитокины:


    ИЛ-10, ИЛ-35


    TGFβ (трансформирующий фактор роста β)


    CTLA (ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген-4)





С.А.Недоспасова (Институт Молекулярной Биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Институт Физико-химической биологии им.А.Н. Белозерского МГУ )


В.Н.Кокрякова ( ГУ НИИ Экспериментальной Медицины РАМН,Санкт-Петербург)








природа АГ


локализация АГ по отношению к клетке


способ поступления АГ и его концентрация


направление дифференцировки Т-хелперов


клеточный иммунный ответ формируется преимущественно на


вирусные, опухолевые, трансплантационные антигены,


внутриклеточные патогены (вирусы, бактерии)


гуморальный иммунный ответ формируется на аллергены, антигены


микроорганизмов (внеклеточные бактерии, их токсины, вирусы), простейшие


гельминты


АГ располагается внутриклеточно в цитозоле – (вирусы, риккетсии, хламидии, лямблии) включается клеточно-опосредованный цитотоксический ответ (эффекторы- цитотоксические Т-лимфоциты). Удаление патогена происходит путем уничтожения инфицированной клетки.
АГ располагается внутриклеточно в гранулах, эндосомах- (микобактерии, легионеллы, лейшмании, ийерсинии) формируется Тх1-индуцированное воспаление с участием макрофагов. Бактерицидными факторами макрофагов (активные формы кислорода, азота, лизосомальные ферменты, провоспалительные цитокины) уничтожается патоген, возможна и деструкция тканей.
Внеклеточные патогены и их токсины активируют гуморальный ИО (АГ распознается В-лимфоцитом, презентируется Тх2-клеткам, происходит экспансия В-лимфоцитов, дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти, секретируются антитела, АГ удаляется эффекторными функциями АТ-нейтрализация, опсонизация, стимулирующая фагоцитоз, комллементзависимый лизис.







Иммунный синапс формируется с участием зрелой дендритной клетки , CD4+ Т-лимфоцита и костимулирующих молекул






Супрессорная активность CD4+ регуляторных T-клеток связана с транскрипционным фактором FОХР3 (скурфин).


Главная задача Тreg— предотвращение развития аутоиммунных процессов


Супрессия иммунного ответа осуществляется секрецией Тreg супрессорных цитокинов: IL-10, трансформирующего фактора роста β (ТФР- β)










Синтез молекул HLA в эндоплазматическом ретикулуме


Образование (сборка ) комплекса “антигенный пептид-молекула HLA” ( процессинг антигена ); эндогенные пептиды


образуют комплекс с молекулой HLA-I, экзогенные- HLA-II


Транспорт образовавшегося комплекса на клеточную


мембрану


Презентация антигенного пептида Т-лимфоцитам









TCR –T-клеточный рецептор (высокоспецифичный АГ-распознающий рецептор Т – лимфоцитов)



ВCR –В - клеточный рецептор (высокоспецифичный АГ-распознающий рецептор В – лимфоцитов)




АПК- антигенпрезентирующая клетка, обладающая способностью представлять Т-лимфоцитам фрагменты белковых антигенов в комплексе с МНС




Феномен двойного распознавания – процесс распознавания Т-клеточным рецептором комплекса аутологичной молекулы МНС и встроенного в нее пептида (АГ)











МАТ против ФНО, ИЛ-6, ИЛ-17 человека – лечение аутоиммунных заболеваний, псориаза и др.


МАТ против вирусных и бактериальных патогенов


4. Иммуносорбенты на основе гуманизированных генно-инженерных моноклональных антител







перейти в каталог файлов
связь с админом