Главная страница

Диагностика старения. Старениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание


Скачать 5.86 Mb.
НазваниеСтарениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание
АнкорДиагностика старения.pdf
Дата04.10.2018
Размер5.86 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаDiagnostika_starenia.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#46632
страница3 из 14
Каталог
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14
Рис. 16. Средний уровень гомоцистеина после лечения витамином B
12
ив группе плацебо 1
2 3
4 5
6 7
8 9
10 11 Время наблюдения, годы
Совокупная заболеваемость деменцией,
%
20 15 10 Более высокий уровень гомоцистеина
Более низкий уровень гомоцистеина для лиц в возрасте от 65 до 69 лет 13,8 мкмоль/л — от 70 до
74 лет 16,5 мкмоль/л — от 75 до 84 лет 19,3 мкмоль/л — от
85 до 89 лет 26,6 мкмоль/л — от 90 до 95 лет. Вероятно, увеличение риска нарушения работы головного мозга при высоком уровне гомоцисте- ина связано стем, что при этом понижается содержание витамина В. Поэтому важно вовремя диагностировать дефицит витамина В по анализам крови (сдать анализ на содержание витамина В, а также на косвенный маркер его дефицита — гомоцистеин). Как говорилось ранее, дефицит Введет к необратимому поражению нервной системы. Бич преклонного возраста это болезнь Альцгейме- ра, которая заканчивается отмиранием нейронов мозга и деградацией человека. Доказана связь дефицита витамина В с болезнью Альцгей- мера, с уменьшением массы мозга, ухудшением памяти, психическими расстройствами, например депрессией
[34,
35, 36, 37, 38, На рисунке 16
показано, что компенсация дефицита витамина В резко снижает количество гомоцистеина в крови до нормального уровня. Казалось бы, нужно всего- навсего возместить дефицит витамина В, и проблема нарушения работы головного мозга, связанного со старением, будет решена. Нонет Как показывают метаанализы, Уровень гомоцист еина в крови мкмо

ль/
л
Группа плацебо
Группа лечения витамином B
12 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 0
4 8 Время наблюдения, месяцы
Ад аптировано из Clark e
R Адаптировано из Aisen
PS
[44
]
а также рандомизированные контролируемые исследования людей в возрасте отлети старше, компенсация дефицита витамина В
12
даже в совокупности свита- минами B
6
и B
9
не улучшает когнитивные функции человека, Почему Оказалось, что дело даже не в том, сколько витамина В в крови пожилых людей, решающим оказалось его содержание во фронтальной коре головного мозга. Именно здесь концентрация витамина В (а точнее, его активной формы — метилкобаламина) снижается с возрастом даже при нормальном его уровне в крови рис. 17)
[48]
. Вот поэтому и получается, что восполнение дефицита витамина В и снижение уровня гомоцисте- ина не решают проблему. Уровень метилкобаламина в головном мозге все равно останется дефицитным — вплоть до нуля, как видно на графике см. рис. 14). А мы помним, что при дефиците В наступает необратимое поражение головного мозга и нарушается правильная работа генов. Не это ли причина того, что лечение болезни
Альцгеймера в запущенной стадии невозможно, ведь изменения, произошедшие в нейронах головного мозга, уже необратимы Исследователи Гарвардской школы медицины в 2016 году заметили, что снижение количества витамина В происходит ив головном мозге пациентов, больных аутизмом, шизофренией и биполярным расстройством. Витамин В
12
существует в разных формах цианокобаламин, метилко-
баламин, гидроксикобаламин и др. Кобаламин (С) попадает в клетку благодаря белку мегалину. Мегалин еще известен как связанный с липопротеином белок низкой плотности 2 (LRP2). В клетке кобаламин (С) преобразуется в гидроксикобаламин
(OHCbl) и затем в анаэробных условиях при участии глутатиона) в глутатионилко- баламин (GSCbl), из которого потом синтезируется метил- кобаламин (MeCbl). Если при старении или по другим причинам экспрессия мРНК ме- галина снижается, то кобаламин хуже проникает в клетку. А при снижении уровня Рис. 17. Диаграмма рассеяния, демонстрирующая понижение уровня метилкобаламина в коре головного мозга с возрастом Стрелками показаны изменения уровней других веществ 20 30 40 50 60 70 80 90 Возраст, годы
Уровень витамина В (ме тилк об аламина) в лобных долях коры головного мозга,
пмо
ль/
мг
15 10 Внутри- утробно
МЕГАЛИН
МЕГАЛИН
ГЛУТАТИОН
ГЛУТАТИОН
БЕТА-
АМИЛОИД
БЕТА
АМИЛОИД
Ад аптировано из Zhang
Y
[48]

27
из-за того, что более низкий уровень глутатиона не позволяет конвертироваться гидроксикобаламину в глута- тионилкобаламин (GSCbl) в условиях дефицита кислорода, ив результате — в активную (самую важную) форму метилкобаламин (MeCbl). И это несмотря на то, что в крови достаточно высокий общий уровень витамина В
12
(кобаламина). В исследовании посмертно измеряли уровни пяти форм витамина В
12
в 43 образцах фронтальной коры. Среди них были пробы, взятые у плодов от 19 недель развития и людей разного возраста до 80 лет (как здоровых, таки страдавших аутизмом человек, шизофренией человек. Содержание витамина B
12
в форме метил- кобаламина (MeCbl) в головном мозге у летних людей было враз ниже, чему новорожденных. Как показало это исследование, уровни метилкобаламина (MeCbl) и аденозилкобаламина (AdoCbl) были более чем в 3 раза ниже у больных аутизмом, чему их сверстников, что соответствовало уровню здоровых людей влет. У больных аутизмом более низкий уровень метилкобаламина (MeCbl) был связан со снижением активности метионинсинта- зы и с повышенным уровнем гомоцистеина, а также со снижением уровня глутатиона. У больных шизофренией снижение метилкобала- мина (MeCbl) в лобных долях головного мозга было связано со снижением уровня глутатиона. Возможно, если модулировать иммунитет, восстановить уровень глутатиона и мегалина, можно восстановить уровень и остановить нарастающий дефицит витамина В в головном мозге и, следовательно, развитие таких заболеваний, как аутизм, шизофрения, болезнь
Альцгеймера. Мы уже упоминали, что снижение уровня витамина В наблюдается также в головном мозге больных аутизмом и шизофренией ив пожилом возрасте, при всех упомянутых состояниях развивается дефицит витамина В. Ранее говорилось, что из витамина В образуется глутатион — мощный антиоксидант. Снижение глутатиона снижается синтез глутатионилкобаламина и потом метилкобаламина. Для синтеза метилкобалами- на в клетках мозга важен не только уровень витамина В
12
в крови (кобаламина, но и уровни мегалина и глутатиона. А именно они понижаются с возрастом и при таких заболеваниях, как шизофрения, биполярное расстройство, аутизм. В лобных долях головного мозга витамин В
12
имеется в различных формах. Но, как было установлено при вскрытии умерших людей, у молодых и пожилых наиболее различался уровень метилкобаламина, который неуклонно снижается с возрастом см. рис. 14)
. Уровень метилкобаламина у людей в возрасте 61–80 лет был в 12,4 раза ниже, чем в возрастной группе 0–20 лети в 6,7 раза ниже, чему людей в возрасте от 40 до 60 лет. В тоже время из всех видов витамина Виз всех кобаламинов) в молодом возрасте преобладающей формой является именно метилкобаламин. С возрастом повышается уровень гидроксикобаламина (OHCbl)
уровня витамина В в головном мозге может возникать в результате повышенного потребления глутатиона в связи с усилением оксидатив- ных процессов с возрастом и при упомянутых патологиях мозга, когда потребление глутатиона как антиоксиданта увеличивается (в результате адаптации к увеличению антиоксидантной нагрузки. Растущий дефицит витамина В из-за недостатка глутатиона) может способствовать развитию нейродеструк- тивных и психиатрических заболеваний.
Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что достоверно установленный системный дефицит глутатиона в крови при аутизме может быть связан со снижением уровня витамина В. Возможно, у старческой деменции и уши- зофрении есть общий фактор развития — снижение уровня метилкобаламина (MeCbl). Аутизм был первоначально описан как детское начало шизофрении, выявляют все больше общих генов, мутации в которых (микродуплика- ции или делеции) повышают риск развития этих заболеваний. У 75% пациентов с аутизмом обнаруживаются аутоантитела, которые могут блокировать опосредованный фолатными рецепторами транспорт фолиевой кислоты в сосудистое сплетение. Мозг при этих заболеваниях гораздо быстрее стареет из-за повышенного окислительного стресса. Многие исследования указывают на решающую роль витамина В и фолатза- висимого фермента метио- нинсинтазы (MS) в развитии и функционировании мозга, таким образом, одним из важных факторов развития болезни Альцгеймера является дефицит витамина В
12
[48]
Снижение выработки мега- лина и уровня глутатиона
(GSH) (которое может происходить и за счёт аутоиммунных процессов) становится заметным уже слети достигает критически низкого уровня к 60 годам см. рис. 14). В тоже время, уже в молодом возрасте в головном мозге имеется бета-амилоид
(Aß42) — белок, способный образовывать в мозге амило- идные бляшки. После 65 лет вероятность появления симптомов болезни Альцгей- мера значительно возрастает. Накопление внутри нейронов в течение жизни бета-ами- лоида и увеличение размера этого белка при старении и болезни Альцгеймера могут отвечать, по крайней мере частично, за развитие патологических и дегенеративных изменений в этих клетках мозга
[48a]
. С возрастом понижается уровень мегалина, что снижает транспорт витамина В в клетки головного мозга
[330]
. Мегалин способствует выведению из мозга бел- ка-предшественника бета- амилоида через сосудистые сплетения, поэтому было высказано предположение, что снижение уровня мегалина с возрастом может способствовать повышению содержания бета-амилоида в головном мозге при болезни Альцгей- мера. К таким выводам пришли ученые при исследовании, проведенном на крысах Уже в месячном возрасте у крыс выведение Aß42 из мозга начинает снижаться, так как снижается выработка

29
мегалина (LRP-2). Получается, если восстановить уровень глутатиона и мегалина, а также добиться достаточного уровня витамина В в крови, то можно восстановить его уровень в головном мозге и остановить развитие старческой деменции, если она обусловлена дефицитом витамина В
12
Кристина Тангни из Департамента клинического питания Чикаго, США) с соавторами в
2009 году показали, что концентрация метилмалоновой кислоты в сыворотке крови является более специфическим маркером дефицита витамина В, чем концентрация гомоцистеина. В результате исследования было выявлено, что более высокие уровни метилмалоновой кислоты в крови были связаны с более быстрыми темпами снижения познавательной функции мозга, в то время как более высокие уровни сывороточного витамина В ассоциировались с более медленным ухудшением когнитивных функций. Концентрация гомоцистеина в сыворотке не была связана с когнитивными нарушениями
[49]
Поданным Департамента клинического питания (США) от 2009 года, современные нормы витамина В в крови не отражают его реальный внутриклеточный уровень. А при дефиците витамина В
12
наступает необратимое поражение нервных клеток мозга и снижение его когнитивных функций. Уровень метил- малоновой кислоты в моче хорошо отражает внутриклеточный уровень витамина В. Концентрация метил- малоновой кислоты в мочена уровне ниже 271 нмоль/л коррелирует с улучшением когнитивных функций. Содержание витамина В в крови ниже 500 пг/мл может встречаться как у пациентов с уровнем метилмалоновой кислоты ниже 271 нмоль/л, таки выше этого уровня. Однако уровень витамина В
12
выше 500 пг/мл коррелирует только с уровнем метил- малоновой кислоты в моче ниже 271 нмоль/л. Такая ее концентрация коррелирует с улучшением когнитивных функций мозга. Тогда как, по устаревшим данным, норма витамина В в крови — 187–
883 пг/мл. Это означает, что, даже если уровень витамина В в крови составляет 187 и даже 300 пг/мл, фактически может иметь место тотальный дефицит внутриклеточного витамина В. В 2014 году Дейл Бредесен из Калифорнийского университета использовал новую персонализированную терапевтическую программу, основанную на патогенетическом лечении болезни Альцгеймера, для лечения 10 пациентов, у 9 из них наблюдалось объективное или субъективное улучшение. Все 6 пациентов, у которых нарушение когнитивных функций оказало значительное влияние на работу, смогли вернуться к ней или продолжать работать без затруднений С другой стороны, слишком высокий уровень витамина В в крови (выше 813,2 пг/мл) оказался связан с повышенным риском рака легких среди курильщиков Оптимальное содержание витамина В в крови — 500–813 пг/мл.
токсического эффекта, перед их использованием следует проконсультироваться с врачом. Основная функция витамина D — обеспечение всасывания кальция и фосфора в тонком кишечнике. Существует несколько форм витамина D, которые можно определить в крови 25-гидро ксивитамин D
[25–(OH)D] и 1,25-дигидрок-
ВИТАМИН D — это общее название для витаминов и D
2
. Холекальциферол витамин) синтезируется под действием ультрафиолетовых лучей в коже и поступает в организм человека с ВИТАМИН D ОБЩИЙ 25-(OH)D — МАРКЕР СТАРЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА,

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
пищей рис. 18). Эргокальци-
ферол (витамин D
2
) можно получить только из пищи. Разные формы витамина D имеют различную скорость метаболизма. Чтобы избежать побочных действий и Рис. 18. Синтез витамина Рис. 19. Формулы холекальциферола (слева) и эргокальциферола (справа)
Солнечный свет
Кожа человека
7-дегидрохолестерол
Холекальциферол витамин D
3
)
25-гидроксивитамин D
3
печень
почки
+ потребление с пищей витамин D
3
— рыба, яйца витамин D
2
— добавки
1,25-дигидроксивитамин Активная форма витамина D

Рис. 20. Уровень общего витамина D в крови и риск новых случаев рака молочной железы
Южная
Америка
8,077
Западная Азия
6,327
Восточная Азия
47,272
Центральная
Америка
2,945
Западная
Европа
46,992
Южная и Центральная Азия
12,304
Австралия и Новая Зеландия
3,336
Юго-Восточ- ная Азия
2,042
Северная Европа
5,577
Центральная и Восточная Европа
27,112
Северная Америка, нг/мл
0–24 24,1–30,2 30,3–49,9
≥ 50
сивитамин D [1,25–(OH)(2)D].
25-гидроксивитамин D – основная неактивная форма гормона, содержащегося в крови, предшественник активного гормона 1,25-дигид- роксивитамина D. Для определения количества витамина обычно используется 25-гидроксивитамин D из-за его высокой концентрации и длительного периода полураспада
[52]
. Анализ крови проводят на содержание именно этой формы витамина Дефицит 25–(OH)D в крови повышает риск остеопороза заболевания, при котором повышается хрупкость костей, некоторых видов рака, сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным мета-анализа, охватывающего исследования с 1966 по 2013 год, концентрации ОН в сыворотке крови, менее или равные 30 нг/мл, были связаны с более высокой смертностью от всех причин, чем концентрации более 30 нг/мл (Р < 0,01) Исследование Димитриоса
Пападимитриу из Афинского университета (Греция) в 2017 году показало, что низкий уровень витамина) в результатах анализа крови связан
с риском рака толстой кишки и молочной железы рис. 20), с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 и 1 типов и другими аутоиммунными заболеваниями Витамин D — это непросто витамин, который предотвращает рахит. Для этой цели может быть достаточно 400-
600 МЕ/сут. Однако сегодня мы знаем, что витамин D является мощным ядерным рецептор-активирующим гормоном, имеющим большое значение, особенно для иммунной системы.
Достаточное количество витамина D в крови существенно снижает частоту заболеваемости раком толстого кишечника, молочной железы, поджелудочной железы, агрессивным раком предстательной железы, почек и другими видами злокачественных новообразований, Американский Институт медицины в 2010 году рекомендовал поддерживать оптимальный уровень витамина) в крови —
20–50 нг/мл Однако в 2017 году Папа- димитриу указал наста- тистическую ошибку в расчётах Института медицины и определил уровень
25-(OH)D ниже 75 нмоль/л
(30 нг/мл) как опасный Он предложил стремиться к поддержанию количества витамина D в крови в диапазоне 100–140 нмоль/л
(40–56 нг/мл). Для достижения такого уровня при дефиците витамина D Папа- димитриу рекомендует по назначению врача для детей до года потреблять 2000 МЕ международных единиц) витамина D
3
в сутки, для детей от года до 18 лет 4000 МЕ в сутки, для людей старше
18 лет — 10 000 МЕ в сутки. Для поддержания достигнутого уровня для детей до
6 месяцев — 1000 МЕ в сутки, для детей в возрасте от 6 месяцев до 1 года — 1500 МЕ, для детей в возрасте 1–3 года —
2500 МЕ, для детей в возрасте лет — 3000 МЕ, детям старше 8 лети взрослым —
4000 МЕ Оптимальное значение витамина нмоль/л
(40–56 нг/мл).
Димитриос
Пападимитриу

33
рушает их) — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1 типа. Нарушение действия инсулина на ткани, когда нарушается чувствительность рецепторов к инсулину, — относительная
инсулиновая недостаточность — приводит к развитию сахарного диабета
2 типа рис. 22). Снижение чувствительности клеток к инсулину отражает индекс НОМА (Homeosta-
sis Model Assesment of Insulin
Resistance). Он высчитывается по специальной формуле и зависит от содержания в крови глюкозы и инсулина.
Высокий индекс инсулино- резистентности (HOMA-IR) ИНСУЛИН (от лат. insula — остров) — гормон, синтезируемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы рис. 21)
. Он регулирует метаболизм ИНДЕКС ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
HOMA–IR — МАРКЕР РИСКА СМЕРТИ
углеводов, жиров и белков и способствует усвоению глюкозы из крови клетками жировой ткани, печении скелетных мышц. Чтобы глюкоза могла попасть в клетку, инсулин присоединяется к специальным рецепторам на поверхности клеточной мембраны, в результате чего изменяется ее конфигурация и белок-транспортер глюкозы и начинает перекачку ее внутрь клетки. Чем больше глюкозы в крови, тем интенсивнее бета-клетки синтезируют инсулин.
Нарушение секреции инсулина вследствие аутоиммунного разрушения бета-клеток когда организм начинает воспринимать собственные клетки как чужие и раз-
Рис. 21. Поджелудочная железа и прилежащие структуры
Желудок
Желчный пузырь
Общий желчный проток
Поджелудочная железа
Двенадцатиперстная кишка
Проток поджелудочной железы
даже еще без постановки диагноза сахарный диабет
2 типа связан с повышенным риском смерти. Такие выводы сделала доктор Кар- ли Ауск с коллегами из Университета Вашингтона Сиэтл, США) в 2010 году по итогам летнего наблюдения. Риск смерти был значитель-
Карли Ауск
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14

перейти в каталог файлов
связь с админом