Главная страница

Диагностика старения. Старениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание


Скачать 5.86 Mb.
НазваниеСтарениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание
АнкорДиагностика старения.pdf
Дата04.10.2018
Размер5.86 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаDiagnostika_starenia.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#46632
страница5 из 14
Каталог
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14
Рис. 31. Зависимость смертности от возраста и уровня мочевой кислоты в крови
Рис. 32. Смертность от ССЗ и уровень мочевой кислоты
Выживание
1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
76 81 84 86 88 89 90 92 93 95 96 Возраст на момент смерти, годы Количество людей, живых на момент наблюдения
Высокий уровень мочевой кислоты
Низкий уровень мочевой кислоты
Выживание
1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
74 78 81 84 86 88 90 92 94 96 Возраст на момент смерти, годы 7
n=147
n=67
n=21
NHANES Количество людей, живых на момент наблюдения
Высокий уровень мочевой кислоты
Низкий уровень мочевой кислоты
Вероятность выживания,
%
100 95 90 85 80 75 0
2000 4000 6000 8000 Время, дни
Квинтили SUA
1 2
3 4
5

49
ИФР-1 (СОМАТОМЕДИН С) — МАРКЕР СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ, А ТАКЖЕ РИСКОВ РАКА, ДЕМЕНЦИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА
ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ фактор роста 1 (ИФР-1, IGF1), или соматомедин С, — белок, по структуре и функциям похож на инсулин (гормон, который образуется в бета-клетках поджелудочной железы и оказывает многогранное влияние на обмен веществ практически во всех тканях.
ИФР-1 участвует в процессах роста и развития клеток ив дифференцировке стволовых клеток в клетки тканей организма. Он является важнейшим посредником действия соматотропного гормона гормона роста, обеспечивая практически все его физиологические эффекты в периферических тканях, поэтому называется также сомато- медином С (проводником биологического действия соматотропного гормона.
ИФР-1 производят в основном гепатоциты (клетки печени, а его уровень в организме человека регулируется гормоном роста. Соматотропный гормон секретируется передней долей гипофиза и затем связывается с сомато- тропиновыми рецепторами клеток печени, стимулируя секрецию инсулиноподобно- го фактора роста Однако синтез соматомедина С зависит не только от гормона роста. Другие гормоны тоже участвуют в его регуляции тироксин, андрогены и эстрогены могут влиять на уровень ИФР-1
[124]
. На уровень ИФР-1 в крови также влияют пол, возрасти количество потребляемого животного белка. Наиболее низкий уровень ИФР-1 у детей и пожилых людей. А самый высокий — вовремя подросткового периода жизни Слишком высокий уровень инсулиноподобного фактора роста 1 сокращает жизнь человека и животных, ускоряет старение. Важное исследование ученых из Великобритании было опубликовано в The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism в 1998 году. В статье рассказывалось об изучении 1362 пациентов с акромегалией. Акромегалия рис. 33)
— это заболевание, вызванное избыточной выработкой гормона роста гипофизом во
взрослом возрасте, которое проявляется увеличением отдельных частей тела часто нижней челюсти и надбровных дуг, что придает пациентам характерный вид, языка, неврологическими симптомами, изменениями в суставах, утомляемостью, снижением остроты зрения и умственных способностей, а также другими симптомами. Люди с этим заболеванием имели более высокие уровни гормона роста и более высокую общую смертность из-за рака толстой кишки (23%), сердечно-сосудистых (37%), цереброваскулярных (12%) и респираторных (12%) заболеваний Как уже упоминалось выше,
ИФР-1 — мощный стимулятор клеточного роста и пролиферации. Чем выше в организме уровень ИФР-1 (до определенных пределов, конечно, тем человек лучше растет, развивается и остается здоровым в течение более длительного периода времени. Однако, как показали в 2007 году исследователи из Имперского колледжа Лондона, инсулиноподобный фактор роста 1 блокирует фактор транскрипции генов FOXO то есть заставляет гены работать иначе) и, как следствие, блокирует апоптоз процесс запрограммирован-
Рис. 33. Мори
́с Тийе́
(1903–1954 гг ) — французский профессиональный рестлер, страдавший акромегалией
Рис. 34. Зависимость общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний от количества ИФР–1 в крови
Рис. 35. Зависимость смертности от рака от уровня ИФР–1 2,0 1,5 1,0 0,5 Смертность от ССЗ
50 70 90 110 130 150 170 190 Уровень ИФР–1 в крови 0,8 0,6 0,4 0,2 Общая смертность 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 Смертность от рака коэффициента риска коэффициента риска коэффициента риска Уровень ИФР–1 в крови 70 90 110 130 150 170 190 Уровень ИФР–1 в крови
ной гибели клеток, в норме необходимый для нормального функционирования тканей организма, в которых постоянно происходит обновление клеток — рост новых и гибель старых, а также приводит к сокращению количества стволовых клеток и их старению. Нарушение апоптоза может приводить к тому, что клетки с нарушенной ДНК не уничтожаются, в результате чего развиваются опухолевые процессы. Человек с повышенной секрецией ИФР-1 выглядит здоровее окружающих бóльшую часть жизни, нов итоге быстрее стареет и раньше умирает Шведский ученый Йохан
Свенссон с коллегами в
2012 году исследовал 2901 пожилого мужчину и показал, что чрезмерно высокий уровень ИФР-1 повышает количество делений ДНК и накопление мутаций и ошибок, что является ограничивающим фактором для продолжительности жизни и мощным фактором риска развития онкологических заболеваний. Снижение содержания ИФР-1 до 105–120 нг/мл уменьшает общую смертность риса также в разы понижает смертность от рака рис. 35).
Однако чрезмерно низкий уровень ИФР-1 повышал смертность от сердечно-сосу- дистых заболеваний Как видно на рисунке 36, чем больше люди в возрасте от 50 до 65 лет потребляли животного белка, тем выше у них был уровень ИФР-1. Среднее значение ИФР-1 при обильном потреблении животного белка доходило до 240 нг/мл, при низком же содержании белка в пище снижалось до
200 нг/мл. А уровень ИФР-1 в 200 нг/мл у летних уже понижает риск рака в следующие 18 лет наблюдения в 4 раза Однако после
65 лет количество потребленного животного белка практически перестает влиять на
ИФР-1 Исследовали 6381 человека старше 50 лет (средний воз-
Таблица 1. Зависимость различных заболеваний у пожилых людей от уровня ИФР–1
Группа
ИФР-1, нг/мл
Пожилые люди с деменцией и сахарным диабетом ± Пожилые люди с деменцией (без диабета ± Пожилые люди с сахарным диабетом (без деменции ± Пожилые люди здоровые ± Рис. 36. Зависимость количества синтезируемого
ИФР–1 от потребления в пищу животного белка много животного белка
— среднее количество животного белка низкое количество животного белка
ИФР–1,
нг
/мл
250 200 150 100 50 0
50–65 66+
Возраст
Ад аптировано из L
evine
ME
[128]
раст 65 лет, показало, что при увеличении количества
ИФР-1 на каждые 10 нг/мл риск смерти от рака среди пациентов в возрасте
50-65 лет в группе с более высоким уровнем белка по сравнению с группой с более низким уровнем белка дополнительно увеличивается на
9% Исследователи из Китая в
2016 году показали, что вероятность когнитивных нарушений или болезни Альцгей- мера была в 2–3 раза выше у пациентов с сахарным диабетом типа. Оказалось, что, чем ниже уровень ИФР-1, тем меньше вероятность заболеть сахарным диабетом. Как видно из таблицы 1, люди с ИФР-1 ниже 90 нг/мл не болели ни сахарным диабетом, ни деменцией Эмма Верди с коллегами из
Лидского университета (Великобритания) опубликовала работу, где показала, что, чем ближе уровень ИФР-1 к оптимальному значению, тем меньше риск нарушения памяти с возрастом и болезни
Альцгеймера рис. 37)
[130, 131]
Многие исследования подтверждают связь сигнального пути (последовательности молекул, через которые информация от клеточного рецептора передается в клетку, а затем внутри ее) инсулина ИФР-1
[124]
с долголетием не только у животных, но и у человека. Оказывается, нарушение передачи сигналов поэтому пути способствует увеличению продолжительности жизни
[132, 133]
. Например, определенная мутация в гене рецептора гормона роста (удаление экзона 3) положительно влияет на долголетие мужчин Ау женщин оптимальный уровень ИФР-1 или мутации в гене самого гормона роста были в значительной степени связаны с уменьшением роста и также более высокой продолжительностью жизни Таким образом, сегодня уровень ИФР-1 (соматомеди- на С) — настоящий маркер старения, который в будущем, возможно, будет принят на вооружение медицинским сообществом для прогнозирования вероятности разви-
Рис. 37. Зависимость заболеваемости болезнью Альцгеймера от синтеза ИФР–1 Более высокая стимуляция рецепторов ИФР-1 ассоциируется бóльшим количеством случаев деменции
Част от а деменции 0,2 0,1 0,0 0
2 4
6 8 Продолжительность наблюдения, годы
ИФР–1
ИФР–1
ИФР–1

53
тия рака и других заболеваний. И уже сейчас один из самых доказанных в экспериментах почти на всех видах животных метод продления жизни — это оптимизация уровня ИФР-1 с помощью голодания либо с помощью диеты FMD, разработанной ученым Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии (США) в 2015 году В опытах на животных продление жизни низкокалорийным питанием и голоданием было обеспечено именно за счет уменьшения синтеза
ИФР-1
[137, Интересно, что с помощью генной инженерии получили линию мышей с низкой секрецией ИФР-1, которая установила рекорд по продолжительности жизни. Одна мышь этой линии с необычным именем GHR-KO 11C, созданная группой Анджея Бартке, эндокринолога из Медицинской школы Университета Южного Иллинойса (Спрингфилд, США, не дожила всего
6 дней до своего пятилетия, прожив 1819 дней. Тогда как обычные мыши живут в среднем всего 2 года Поставить рекорд удалось благодаря отключению у грызуна гена рецептора гормона роста, что позволило сильно снизить уровень ИФР-1 Оптимальный уровень со- матомедина С для мужчин
100–160 нг/мл в возрасте от
18 долети нг/мл в возрасте от 50 до 69 лет Эти значения содержания ИФР-1 связаны с меньшим уровнем общей смертности у мужчин
54
С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК — МАРКЕР РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ И РАКА ЛЕГКИХ
С-РЕАКТИВНЫЙ белок (СРБ,
CRP) получил такое название за способность связывать капсульный полисахарид
(С-полисахарид) пневмококка и изначально был описан как белок, появляющийся в крови пациентов с острым воспалением (белок острой фазы) (рис. 38). Эта молекула синтезируется в печени вслед за повышением секреции ИЛ лейкоцитами и адипоцитами (жировыми клетками) при любом остром или хроническом воспалении. Связывание СРБ с поверхностью поврежденных, гибнущих клеток и некоторых бактерий активирует врожденный иммунитет и инициирует таким образом их утилизацию.
Соответственно в клинической диагностике плазматический уровень СРБ служит прекрасным индикатором воспаления, а оно, как известно, связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и как минимум
20% всех видов рака
[141, 142,
143
]
. Множество научных коллективов сейчас работает над установлением связи между уровнем СРБ в крови и различными патологиями сосудистыми, опухолевыми, метаболическими (осложнениями сахарного диабета, ожирением и др. Пока результаты исследований неоднозначны, но все же можно сделать вывод о связи гиперпродукции СРБ с повышением риска развития атеросклероза и сердечно- сосудистых катастроф. Возможно, этот белок участвует в их патогенезе.
В клинической диагностике важно различать стандартное и высокочувствительное
(hs-CRP) исследование уров-
Рис. 38. Структура С-реактивного протеина

55
ня СРБ. В первом случае стоит цель выявить умеренные и сильные воспалительные реакции, сопровождающие, например, инфаркт миокарда, артриты, бактериальные ив меньшей степени вирусные инфекции, травмы и хирургические вмешательства. Соответственно стандартная оценка СРБ может служить альтернативой измерению менее чувствительного и более инертного показателя — СОЭ (скорости оседания эритроцитов, при этом нормальными будут считаться значения СРБ в интервале 5–10 мг/л. Если же нужно оценить, например, риск скорого развития сер- дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), то поможет только оценка слабого хронического воспаления, то есть hs-CRP- тестирование. Оно позволяет дифференцировать уровни
СРБ ниже 5 мг/л. Американская ассоциация сердца и Центры по контролю и профилактике болезней США рекомендуют анализировать уровень СРБ у людей определенных групп риска с несколькими факторами риска ССЗ). Эти рекомендации нельзя назвать четкими относительно возрастных рамок тестирования, ноне интерпретации результатов оценочная шкала не меняется уже несколько лет
[144]
. На низкий риск ССЗ указывают значения СРБ ниже
1 мг/л, на средний — от 1 до
3 мг/л, на высокий — более
3 мг/л. Разумеется, определение у людей, страдающих хроническими или острыми заболеваниями с воспалительным компонентом, окажется неинформа- тивным. Исследование, проведенное в Университете Восточной Финляндии, выявило линейную зависимость риска развития рака легких от уровня
СРБ. Причем предиктивной ценностью в отношении канцерогенеза обладал уровень
СРБ как сам по себе, таки в сочетании с величиной максимального потребления кислорода (VO
2max
). При концентрациях СРБ >1,24 мг/л относительный риск разви-
Рис. 39. Относительный риск развития рака легких у мужчин в зависимости от уровня
СРБ (CRP) и максимального потребления кислорода, или кардиореспираторного фитнеса (Риск при низких значениях С (CRP<50%; 50% — среднее значение, 1,24 мг/л) и высоких CRF (CRF>50%; 50% — среднее значение, 30,08 мл/кг/мин) принят за единицу. Соответственно при высоких значениях С относительный риск развития рака возрастает враз
С-реактивный белок – кардио- респираторный фитнес
CRP>50% Низкий СРБ и высокий VO
2max
5,02 1,0 4,19 3,42 6
5 4
3 2
1 Адаптировано из Pl etnik off
PP
[145]

56
тия рака легких увеличивался враз в зависимости от
VO
2max
рис. 39) Как установили ученые из Мэрилендского университета (Балтимор, США, у людей старше 65 лет уровень СРБ прямо коррелирует с вероятностью внезапной сердечной смерти, то есть смерти от внезапной остановки сердца. Однако на эту корреляцию существенно влияют другие факторы риска. Независимым, а потому более приемлемым индикатором риска внезапной сердечной смерти может служить концентрация ИЛ Сотрудники Колумбийского университета (Нью-Йорк, США) в исследовании NOMAS показали, что для оценки риска ишемического инсульта надежнее определять соотношение уровней этих веществ. И именно преобладание СРБ говорит о высокой вероятности инсульта Крупное польское исследование выявило, что уровни СРБ и ИЛу нормально стареющих людей после 65 лет постепенно возрастают и даже после поправок на возраст, пол, ИМТ и курение прямо коррелируют с вероятностью скорой смерти рис. 40). Улиц с возраст зависимыми патологиями постепенно растет уровень только ИЛ, но высокие концентрации обоих факторов предсказывают ухудшение ментального и физического состояния и снижение выживаемости Оптимальный уровень СБР в крови мг/л.
Рис. 40. Кривая Каплана–Мейера, отражающая выживаемость нормально стареющих людей в зависимости от уровня СРБ Смертность в течение года составляет 1,6% при уровне СРБ≤3 мг/л;
2,8% при 3,1–10 мг/л и 8,8 % при 10 мг/л и выше
Д
оля выживших людей Продолжительность наблюдения, годы
Низкий
СРБ
CRB
≤3 mg/L
3,1–10 mg/L
>10 Адаптировано из Puziano w
sk a-K
uźnick a
M
[80]
ФРАКЦИОННЫЙ ХОЛЕСТЕРИН — МАРКЕР СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ХОЛЕСТЕРИН — органическое соединение, которое содержится в мембранах всех животных клеток. Он участвует в синтезе стероидных гормонов, служит основой для образования желчных кислот и витаминов группы D, предохраняет эритроциты крови от действия гемолитических ядов. Бóльшая часть холестерина) синтезируется в нашем организме и 20% поступает с пищей рис. 41). И чем меньше поступает его извне, тем больше синтезируется в организме.
Испанские ученые с 1968 по 1996 год наблюдали 1059 мужчин в возрасте от 30 до
59 лет, не имевших сердечно- сосудистых заболеваний вначале исследования. В итоге высокий уровень общего холестерина в крови оказался прямо пропорционально связан с заболеваемостью и смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) даже после поправки навоз- раст, артериальное давление, гликемию и индекс массы тела Однако сегодня уже стало понятно, что значение имеет не уровень самого холестерина в крови, а нарушение баланса липопротеинов, с которыми он связан.
Холестерин нерастворим вводе ив чистом виде не мо-
Рис. 41. Источники холестерина в организме
20%
80%
Печень
производит холестерин, и от ее состояния зависит как он будет распределяться
Еда
20% холестерина мы получаем с пищей

58
жет доставляться к тканям организма кровью. Поэтому холестерин в крови находится в виде хорошо растворимых соединений с особыми комплексами-транспортера- ми — липопротеинами (в состав которых входят белок и липид, то есть молекула жира, или несколько липидов в различных соотношениях. Основных видов липопро- теинов два липопротеины низкой плотности (ЛПНП), переносящие холестерин от печени к тканями липопро- теины высокой плотности
(ЛПВП), транспортирующие холестерин обратно в печень.
Установлена зависимость между содержанием различных групп липопротеинов и здоровьем человека. Большое количество ЛПНП в крови сильно коррелирует с атеросклеротическими нарушениями в организме рис. 42): повышается склонность к формированию атеросклеротических бляшек в местах повреждения сосудов, тем самым увеличивается риск инфаркта или ишемического инсульта, а также других сер- дечно-сосудистых осложнений. По этой причине такие липопротеины часто называют атерогенными, плохим холестерином. Напротив, высокий уровень
ЛПВП в крови характерен для здорового организма они способствуют выведению лишнего холестерина из тканей. Поэтому часто эти липопротеины называют,
неатерогенными, хорошим холестерином. Нужно понимать, что высокий уровень холестерина в крови ив пище — это не одно и тоже. Гипотеза Николая Аничкова о том, что потребление большого количества холестерина приводит к атеросклерозу
[149]
, не подтвердилась
[150]
. Аничков проводил эксперимент на растительноядных кроликах, а в растениях холестерина исчезающе мало, и поэтому организм этих животных не был приспособлен к переработке такого его количества. Однако миф прижился и до сих пор эксплуатируется фармкомпаниями, производителями продуктов питания и СМИ.
Многие годы считали, что употребление жирной пищи, богатой холестерином (поскольку он жирорастворим, переносится с участием липопротеинов и входит в Рис. 42.
Липопротеины в просвете сосуда
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14

перейти в каталог файлов
связь с админом