Главная страница
qrcode

Диагностика старения. Старениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание


НазваниеСтарениямихаил батиндмитрий веремеенкосвязь биологических параметров с продолжительностью Жизни содержание
АнкорДиагностика старения.pdf
Дата04.10.2018
Размер5.86 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаDiagnostika_starenia.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#46632
страница8 из 14
Каталог
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   14
ГИПОТИРЕОЗ И ДОЛГОЛЕТИЕ У ЖИВОТНЫХ Многое известно о том, что более низкие уровни гормонов, таких как гормон роста, инсулиноподобный фактор роста 1 типа, инсулин и гормоны щитовидной железы, связаны с большей продолжительностью жизни и замедлением старения, например у червей нематод, мухи млекопитающих (мышей и крыс. Эти межвидовые данные дают очень сильные эволюционные доказательства роли эндокринной системы, как главного регулятора старения и продолжительности жизни.
Наиболее прямые доказательства влияния гормонов щитовидной железы на продолжительность жизни получил Хироси Оока в х годах, когда у молодых крыс вызвал искусственный гипотиреоз со снижением уровня гормона щитовидной железы Т на 33% ниже нормального вплоть до месячного возраста. В итоге эти крысы прожили на четыре месяца дольше, чем крысы контрольной группы. А четыре месяца крысиной жизни эквивалентны приблизительно
10 годам жизни человека Через несколько лет Оока провел обратный эксперимент он повысил крысам уровень гормонов щитовидной железы, и эти крысы прожили натри месяца меньше нормальных крыс (около
7 лет человеческой жизни. Стоит отметить, что когда Т
4
вводили уже постаревшим нормальным крысам, сокращения продолжительности жизни не наблюдали. Хироси
Оока заключил, что гормоны щитовидной железы оказывают влияние на скорость старения именно в молодом и среднем возрасте У специально выведенных карликовых мышей Эймса
и Снелла, имеющих гипотиреоз, на протяжении всей жизни, сохраняются инфантильные черты мордочки и небольшой размер тела из-за недостатка гормона роста и гормонов щитовидной железы. Эти карликовые мыши живут на 40–70% дольше и медленнее стареют, чем мыши с нормальным уровнем гормонов щитовидной железы у них отмечено позднее старение соединительной ткани, иммунной системы, позже развиваются патологии суставов и опухолевые заболевания Краткосрочная заместительная терапия тироксином и гормоном роста в опытах
Мэгги Вергары из Мичиганского университета не влияла на долголетие мышей Снелла. В то время как пожизненная терапия приводила к снижению продолжительности жизни на 17% и ускорению старения Еще одно очень долгоживущее млекопитающее — голый землекоп, подземный грызун рис. 52), продолжительность жизни которого более
32 лет У голых землекопов низкий уровень гормонов щитовидной железы и потому сильно замедлен метаболизм, они очень медленно стареют и крайне редко болеют раком (известно всего несколько случаев) В обзоре, посвященном долгоживущим мелким млекопитающим, Рошель Баф- фенштейн и Марио Пинто
(2012) рассказали, что, чем ниже уровень гормона щитовидной железы Т, тем выше максимальная продолжительность жизни мышей, Рис. 53.
Зависимость продолжительности жизни мелких (Аи крупных (B) млекопитающих от уровня тироксина (Т) в крови
Уровень Т
, мкг
/дл
6 4
2 0
–2 15 10 5
0 10 20 30 Продолжительность жизни, лет 10 20 30 Продолжительность жизни, лет = 6
r
2
= –0,753
p = 0,025
*
n = 11
r
2
= –0,499
p = 0,015
*
A Мелкие домашние/лабораторные млекопитающие Крупные млекопитающие
Рис. 52. Голый землекоп и мышь
Уровень Т
, мкг
/дл
морских свинок, голых землекопов и др, аналогичную зависимость можно наблюдать и у крупных млекопитающих рис. 53). Критически низкий уровень тироксина имеет голый землекоп, который живет намного дольше остальных
[230, А КАК У ЛЮДЕЙ?
В 2004 году сотрудники Лейденского университета Нидерланды) после изучения человек в возрасте
85–89 лет установили, что люди с уровнем тиреотропного гормона выше 4,8 мЕд/л при пониженной концентрации тироксина (13 пмоль/л) имеют более низкую общую смертность по сравнению с теми, у кого уровень тироксина выше
[232]
. А увеличение уровня тироксина выше нормы (норма 13-23 пмоль/л) притом же значении ТТГ (более
4,8) повышало общую смерт- ность.
Возможно, снижение смертности при более низком содержании тироксина связано с замедлением метаболизма, что может оказаться адаптивным механизмом для предотвращения разрушающих процессов в пожилом возрасте и снижения смертности. Приуменьшении активности метаболизма снижается потребление кислорода, а следовательно, уменьшается окислительный стресс и понижается уровень свободных радикалов. Уменьшается количество повреждений ДНК, ошибок в ней и мутаций
[232, В 2009 году группа исследователей из Нью-Йорка и Кан- зас-Сити под руководством
Гила Ацмона опубликовала исследование, в котором показала, что субклиниче- ский гипотиреоз может быть нормой и даже полезным для продления жизни Ученые изучали уровни ТТГ и свободного гормона щитовидной железы Ту трех групп населения:
долгожители ашкеназы (суб- этническая группа евреев из Центральной Европы) —
166 женщин в возрасте 97,8 лет (среднее значение) и 66 мужчин в возрасте 97,6 лет (в среднем всего 232 человека;
контрольная группа пожилых ашкеназов, недолгожи- телей — 95 женщин в возрасте лет (в среднем) и 93 мужчин в возрасте 72,3 года в среднем всего 188 человек Рис. 54. Распределение уровня ТТГ в группах ашкеназов–долгожителей, пожилых ашкеназов и пожилых американцев
Попу ляция,
%
40 35 30 25 20 15 10 5
0 0,04 0,13 0,34 0,89 1,5 2,29 3,5 4,5 5,83 7,8 9,5
ТТГ, мЕд/л
Контрольная группа из США
Ашкеназские долгожители
Контроль- ная группа ашкеназских пожилых
контрольная группа пожилых людей из США — 605 человек в возрасте 68 лет в среднем).
В исследование не включили пациентов с острыми заболеваниями, перенесших болезни щитовидной железы и принимающих препараты гормонов щитовидной железы. Не принимали участников с уровнем ТТГ менее
0,4 мЕд/л и/или с уровнем гормона щитовидной железы свободного Т, выходящим за пределы нормы. Оказалось, что количество
ТТГ в сыворотке крови было значительно выше у ашкеназов-долгожителей
(0,42–7,15 мЕд/л) по сравнению с контрольной группой пожилых ашкеназов
(0,46–4,55 мЕд/л) рис. 54). Как показано на графике, долгожители склонны к субклиническому гипотиреозу, тогда как большинство представителей двух других групп имеют уровень ТТГ в пределах нормы. При этом не было разницы в концентрации тироксина между обеими группами ашкеназов В 2010 году голландские учёные из Лейденского университета опубликовали результаты исследования, в котором принимали участие братьев и сестер средний возраст 92,9 года —
89 лети старше для мужчин и 91 год и старше для женщин. Они обнаружили, что более высокий уровень ТТГ у брата или сестры ассоциировался с более низкой смертностью их родителей, а более высокие уровни свободных Т
4
и Ту брата или сестры — с более высокой смертностью их родителей рис. 55).
Авторы сделали вывод, что семейное долголетие связано с пониженной функцией щитовидной железы Интересно добавить, что некоторые полиморфиз- мы генов предрасполагают к более высокому уровню тиреотропного гормона. Так, полиморфизмы (разновид-
Рис. 55. Зависимость семейного долголетия от уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы
Низкая смертность
Средняя смертность
Высокая смертность
ТТГ
0,6 0,4 0,2 Низкая смертность
Средняя смертность
Высокая смертность
Свободный Т 4,2 4,0 3,8 Низкая смертность
Средняя смертность
Высокая смертность
Свободный Т 17 16 15 Тиреотропный гормон
(ТТГ),
МЕ/
л
Тирок син свободный Т свободный пмо
ль/
л
Тирок син свободный Т свободный пмо
ль/
л

83
ности) rs10149689, rs12050077 и rs4704397 связаны с повышенным уровнем ТТГ у долгожителей (ашкеназов и итальянцев) и их потомков
[236, В 2013 году французские ученые опубликовали большой обзор, в котором предположили, что старение характеризуется изменением гормонального фона, в том числе сокращением уровня гормонов роста, гормона щитовидной железы и др. Чем выше уровень и активность гормонов в раннем периоде жизни (и гормона щитовидной железы, в частности, тем лучше организм развивается, но при этом чрезмерно расходует свои ресурсы. А в итоге во второй половине жизни быстрее стареет. Наоборот, чем ниже впервой половине жизни уровень тироксина и некоторых других гормонов, тем менее эффективно организм развивается. Однако, находясь в таком экономичном режиме впервой половине жизни, организм сберегает ресурсы, а в результате медленнее стареет рис. 56). Вполне возможно, что долгожителями становятся благодаря менее эффективному метаболизму впервой половине жизни. Этот процесс можно сравнить с работой ноутбука в экономичном режиме, когда он работает медленнее, но зато дольше держит заряд батареи Интересно, что лечебные курсы голоданий или имитирующая голодание диета
(FMD) снижают до оптимального уровня не только количество инсулиноподобного фактора роста 1 типа, но и уровень гормонов щитовидной железы и могут создать эффект субклинического гипотиреоза
[231]
ВЫВОДЫ
Существует два патологических состояния щитовидной железы повышенная выработка гормонов (гипертиреоз) и пониженная гипотиреоз. В первом случае уровень тиреотропного гормона понижен (менее
0,4 мЕд/л), во втором — повышен (более 4,5 мЕд/л). Сейчас принято выделять еще Рис. 56.
Роль уровня тироксина в функционировании организма и долголетии В первом сценарии голубой цвет на начальном этапе жизни уровень тироксина высок, организм активно функционирует, но после спада активности тироксина быстрее стареет. Во втором сценарии (зелёный цвет уровень тироксина вначале жизни ниже, функционирование организма менее активно, зато они стареет дольше
Функции
Выброс гормонов щитовидной ж
елезы
Сценарий Сценарий 2
Время
Оптимальная функция
одно состояние, при котором уровень тиреотропного гормона находится в диапазоне
4,6–10 мЕд/л при нормальном уровне тироксина — субкли- нический гипотиреоз. Гипертиреоз принято лечить либо хирургически, либо тиреостатиками (препаратами, блокирующими выработку гормонов щитовидной железы. Гипотиреоз лечат в зависимости от его причины если понижена выработка гормона из-за патологических изменений железы, то применяют заместительную гормональную терапию левотироксином или трийодтиронином, а если гипотиреоз возник из-за хронического недостатка йода, то стараются его восполнить потреблением йодсодержа- щих продуктов, например йодированной соли. При этом следует помнить, что передозировка йода грозит аутоиммунным тиреоидитом и раком щитовидной железы у генетически предрасположенных людей. Поэтому врач должен назначать йодсодер- жащие препараты строго индивидуально для каждого пациента.
Субклинический гипотиреоз лечения не требует, если в крови нет маркеров аутоиммунных заболеваний и уровни ЛПНП и воспалительных маркеров в норме. Крайне мало данных о негативных влияниях этого состояния на организм человека. Ученые сходятся во мнении, что лечить следует только клинический гипотиреоз при ТТГ
≥10 мЕд/л.
Множество исследований показывает, что субклини- ческий гипотиреоз связан с чрезвычайным долголетием как у животных, таки у людей. При субклиническом гипотиреозе снижено количество гормонов щитовидной железы (в пределах нормы) и замедлен метаболизм, что может служить адаптивным механизмом для предотвращения разрушающих процессов в пожилом возрасте и снижает смертность. Оптимальные значения ТТГ:
женщины 21–65 лет — 0,4–
4,5 мЕд/л (необходим контроль уровня ЛПНП, маркеров воспаления, АТ-ТПО и АТ-ТГ, если ТТГ выше 1,5 мЕд/л);
мужчины 21–65 лет — 0,4–
4,5 мЕд/л (необходим контроль уровня ЛПНП, маркеров воспаления, АТ-ТПО и АТ-ТГ, если ТТГ выше 1,9 мЕд/л);
женщины и мужчины старше лет — 0,42–7,15 мЕд/л необходим контроль уровня
ЛПНП, маркеров воспаления,
АТ-ТПО и АТ-ТГ, если ТТГ выше
4,5 мЕд/л).
Нормы ТТГ у беременных и женщин, которые планируют завести детей, определяет врач.
Норма свободного тироксина Ту взрослых 13–23 пмоль/л; свободного Т 2,8–6,45 пмоль/л; отношение Т
3

4
у мужчину женщин — 0,27–0,37.

85
8-oxo-dGn — МАРКЕР ПОВРЕЖДЕНИЯ ДНК И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА
8-ОКСО-2-ДЕЗОКСИГУА-
НОЗИН (8-охо-dGn) — окисленное производное дезокси- гуанозина, образующееся при повреждении ДНК в результате окислительного стресса рис. 57). Как известно, в состав молекулы ДНК (нашего генетического кода) входят азотистые основания гуанин, тимин, аденин и цитозин. ДНК в процессе жизнедеятельности организма постоянно подвергается действию окислительного стресса. С возрастом из-за окислительного стресса в ДНК накапливаются изменения, называемые мутациями. Так, сотрудники Университета Ливерпуля Великобритания) в 2011 году пришли к заключению, что накопление повреждений ДНК с возрастом является одной из основных причин старения Рис. 57. Образование 8-оксо-2’-дезоксигуанозина в результате реакции 2’-оксигуанозина с гидроксилрадикалом
Дезоксигуанозин (СОН радикале +Н
Поскольку гуанин обладает самым низким среди природных азотистых оснований потенциалом ионизации (то есть легче остальных образует ионы, то он наиболее подвержен таким повреждениям. Это дает возможность использовать 8-оксо-2′- дезоксигуанозин как маркер повреждения ДНК, а следовательно, и старения Канадскими учеными в 2003 году было показано, что люди с синдромом Вернера
(прогерией взрослых, которые быстро стареют, имеют дефицит PARP1 (ядерного фермента, отвечающего за восстановление структуры ДНК) и более высокое значение маркера повреждения ДНК 8-oxo-dGn. Такие люди могут состариться буквально за 2 года, внешние проявления этого можно видеть на фотографиях одного итого же человека в возрасте 24 и
26 лет рис. 58)
Активность ядерного фермента, связывающегося с участками разрыва ДНК и ремонтирующего ее, возрастает враз и более. Показано, что мыши с дефицитом живут гораздо меньше, поскольку ДНК у них быстрее необратимо разрушается Французские ученые еще в 1998 году показали, что в лимфобластах долгожителей
(100 лети старше, наоборот, значительно выше активность, чем в клеточных линиях молодых людей от 20 до 70 лет. То есть чем выше уровень фермента, восстанавливающего ДНК, тем больше продолжительность жизни В клетках людей в возрасте от 69 до 75 лет содержание
PARP1 и PARP2 уменьшается в
2 раза по сравнению с людьми в возрасте от 19 до 26 лет. Окислительное повреждение ДНК влияет на процесс старения и некоторые его проявления, такие как укорочение теломер и репликатив- ное старение. PARP участвует во многих молекулярных и клеточных процессах, включая опознавание повреждений и восстановление ДНК, модификацию хроматина, транскрипцию и механизмы гибели клеток. Исследования показали, что в клетках здоровых долгожителей спо-
Рис. 58. Фото человека с синдромом Вернера
Рис. 59. Продолжительность жизни мышей в зависимости от активности фермента PARP1 в ядре клеток года лет
Ко личество здоровых мышей,
%
100 80 60 40 20 4
8 12 16 Возраст, месяцы мыши дикого типа мышей с дефицитом PARP1

87
собность к восстановлению поврежденной окислительным стрессом ДНК и уровень экспрессии генов PARP были примерно одинаковыми, ау пожилых людей, страдающих заболеваниями, связанными со старением, эти показатели были значительно снижены. Данные говорят о том, что эти эпигенетические модификации важны в регуляции процессов старения у людей и они, скорее всего, сохраняются у здоровых долгожителей Связь более высокого уровняв лейкоцитах с более высокой максимальной продолжительностью жизни наблюдается не только в рамках одного вида. Чем выше в среднем уровень PARP1 у млекопитающих одного вида, тем дольше у данного вида продолжительность жизни рис. 60) Ученые Токийского университета медицины и стоматологии показали, что старение волосяного фолликула и потеря волос также связаны с повреждением ДНК стволовых клеток волосяных фолликулов. Таким образом, повреждение ДНК влияет и на внешние проявления старения.
Защита ДНК клеток, ответственных за рост волос и их пигментацию, является действенной стратегией предупреждения поседения и потери волос с возрастом В 2013 году в Италии было проведено исследование, показывающее, что белок
MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК, а повышение генетической экспрессии MTH1 увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на
22% по сравнению с мышами дикого типа. У таких мышей геномных повреждений с возрастом накапливалось гораздо меньше, что также можно увидеть по маркеру Рис. 60. Связь уровня PARP с максимальной продолжительностью жизни вида
Рис. 61. Мужчина с алопецией и сединой
Активность
PARP
, пмо
ль
800 700 600 500 400 300 200 100 0
0 20 40 60 80 100 Максимальная продолжительность жизни, годы
Крыса Кролик
Мартышка
Корова
Лошадь
Осел
Горила
Слон
Человек
Карлик шимпанзе
Свинья
Морская свинка Овца
повреждения ДНК 8-oxo-dG, который имеет более низкие значения у пожилых трансгенных животных с повышенной экспрессией гена
MTH1 рис. 62) Существует множество механизмов ремонта ДНК. И все они значительно изменяют продолжительность жизни и скорость старения. Приведем еще несколько примеров. Так, у мышей с нокаутом гена
Ercc1 (Ercc1
∆/-
) выявляются многочисленные признаки ускоренного старения. При этом сокращение на 30% калорий в питании продлевает жизнь таких мышей в 3 раза
(рис. 59)
[326]
.
Гетеродимер Ku важен для обеспечения долгожительства у мышей. Животные, нокаутные по гену Ku70
(Ku70
-/-
), живут примерно в 2 раза меньше обычных, при этом также наблюдается увеличение повреждений ДНК с повышением маркера повреждения ДНК 8-oxo-dGn. Синдромы, сопровождающиеся ускорением процессов старения человека, связаны с нарушением ремонта ДНК. Это позволяет предположить, что повышенные уровни повреждения ДНК ускоряют процессы старения и развитие заболеваний, связанных с возрастом, включая онкологические. Повышенные уровни повреждений ДНК могут запускать клеточные сигнальные пути таких процессов, как апоптоз, что приводит к быстрому истощению стволовых клеток и ускоряет старение. Генетические исследования механизмов восстановления (репарации) ДНК мышей подтвердили это, а также показали, что нарушение ремонта ДНК при вырезании нуклеотидных последовательностей и негомологичном соединении концов напрямую связаны с фенотипами преждевременного старения. Возникает вопрос, влияет ли улучшение репарации ДНК на увеличение видовой продолжительности жизни. Некоторые исследователи полагают, что различия клеточных механизмов в ответ на поврежде-
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   14

перейти в каталог файлов


связь с админом