Главная страница
qrcode

Лекции+по+общей+биохимии+_4.+Липиды_+ЛПФ+2013. 2013г лекция тема Переваривание и всасывание липидов. Транспорт липидов в организме. Обмен липопротеидов. Дислипопротеидемии


Название2013г лекция тема Переваривание и всасывание липидов. Транспорт липидов в организме. Обмен липопротеидов. Дислипопротеидемии
АнкорЛекции+по+об щей+биохимии+ 4.+Липиды +ЛПФ+2013.doc
Дата16.09.2017
Размер1.58 Mb.
Формат файлаdoc
Имя файлаЛекции+по+общей+биохимии+_4.+Липиды_+ЛПФ+2013.doc
ТипЛекция
#1056
страница3 из 7
Каталог
1   2   3   4   5   6   7

Тема: Обмен жирных кислот, регуляция

Строение жирных кислот

Жирными кислотами (ЖК) - называются карбоновые кислоты, которые образуются при гидролизе омыляемых липидов.

В основном к жирным кислотам относятся высшие карбоновые кислоты (содержащие 12 и более атомов С). Такие ЖК водонерастворимыми, они транспортируются в крови с помощью альбуминов, а в клетках - с помощью Z-белков.

ЖК человека и животных имеют некоторые особенности строения: 1) они монокарбоновые; 2) содержат четное количество атомов С, самая распространенная длина от 16 до 18 атомов С; 3) углеродный скелет неразветвлен; 4) бывают насыщенными и ненасыщенными (мононенасыщенными и полиненасыщенными); 5). двойные связи несопряжены (разделены метиленовыми мостиками) и имеют цис-конформацию.



Жирная кислота

Индекс ЖК

ЖК

ω ЖК

1

Лауриновая

12:0







2

Миристиновая

14:0







3

Пальмитиновая

16:0







4

Пальмитолеиновая

16:1

∆9

ω9

5

Стеариновая

18:0







6

Олеиновая

18:1

∆9

ω9

7

Линолевая

18:2

∆9,12

ω6

8

Линоленовая

18:3

∆9,12,15

ω3

9

Октадекатетраеновая

18:4

∆5,8,11,14

ω3

10

Арахиновая

20:0







11

Гадолеиновая

20:1

∆9

ω9

12

Эйкозатриеновая

20:3

∆8,11,14

ω6

13

Арахидоновая

20:4

∆5,8,11,14

ω6

14

Эйкозапентаеновая

20:5

∆5,8,11,14,17

ω3

15

Бегеновая

22:0







16

Эруковая

22:1

∆13

ω9

17

Андреновая

22:4

∆9,12,15,18

ω6

18

Докозапентаеновая

22:5

∆4,7,10,13,16

ω6

19

Докозагексаеновая

22:6

∆4,7,10,13,16,19

ω3

20

Лигноцериновая

24:0







21

Невроновая

24:1

∆15

ω9

22

Цереброновая

24:0

α-гидрокси ЖК




∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.

ω ЖК - число атомов С от последней двойной связи до конца цепи.

Биологическое значение ЖК

  • полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).

  • ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;

  • ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;


КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

В живых организмах катаболизм ЖК протекает как в ферментативных так и в неферментативных реакциях.

  • Ферментативный катаболизм ЖК происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и ω-окисление ЖК, а также деградация ЖК в пероксисомах. Хотя эти побочные пути количественно менее важны, их нарушение может приводить к тяжелым заболеваниям.

  • Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ).

β-окисление ЖК

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и короткой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энергии.

β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не проходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества.

β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация ЖК

Активация ЖК происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCOSКоА + АМФ+ PPн

Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О → 2Н3РО4

Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт ЖК

Транспорт ЖК в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.

ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.


  • В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;

  • Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;

  • Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;

  • Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.



Реакции β-окисление ЖК

  1. β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН2 окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;

  2. Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;

  3. β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β-кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН2, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;

  4. Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

с четным количеством атомов углерода

При активации ЖК затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.

При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН2, НАДН2 и Ацетил-КоА.

За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА, которые при окислении дают 2+3+12=17 АТФ.

Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении проходит (16/2)-1 = 7 циклов. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.

Последний цикл β-окисления сопровождается образованием дополнительной Ацетил-КоА, которая при окислении дает 12 АТФ.

Таким образом, при окислении пальмитиновой кислоты образуется: -2+119+12=129 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления, пальмитоил-КоА:

С15Н31СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 7 ФАДН2 + 7 НАДН2


Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

с нечетным количеством атомов углерода

β-окисление насыщенной ЖК с нечетным количеством атомов С в начале идет также как и с четным. На активацию затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.

ЖК с 17 атомами С проходит при β-окислении 17/2-1 = 7 циклов. За 1 цикл из 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА образуется 2+3+12=17 АТФ. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.

Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не Ацетил-КоА, а Пропионил-КоА с 3 атомами С.

Пропионил-КоА карбоксилируется с затратой 1 АТФ пропионил-КоА-карбоксилазой с образованием D-метилмалонил-КоА, который после изомеризации, превращается сначала в L-метилмалонил-КоА, а затем в Сукцинил-КоА. Сукцинил-КоА включается в ЦТК и при окислении дает ЩУК и 6 АТФ. ЩУК может поступать в глюконеогенез для синтеза глюкозы. Дефицит витамина В12 приводит к накоплению в крови и выделению с мочой метилмалонила.

Таким образом, при окислении ЖК образуется: -2+119-1+6=122 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления ЖК с 17 атомами С:

С16Н33СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 7 CH3-CO-KoA + 1 C2H5-CO-KoA + 7 ФАДН2 + 7 НАДН2

Энергетический баланс окисления ненасыщенных ЖК

с четным количеством атомов углерода

Около половины ЖК в организме человека ненасыщенные. β-окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между 3 и 4 атомами С. Затем фермент еноил-КоА изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая необходима для β-окисления. В этом цикле β-окисления, так как двойная связь в ЖК уже имеется, первая реакция дегидрирования не происходит и ФАДН2 не образуется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1 ФАДН2 и соответственно 2 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА:

С15Н29СО-КоА + 6 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 6 ФАДН2 + 7 НАДН2

Энергетический баланс β-окисления пальмитолеиновой кислоты: -2+8*12+6*2+7*3=127 АТФ.

Регуляция скорости β-окисления ЖК

β-окисление активируют: НАД+, АДФ (энергодефицит), ЖК, глюкагон, адреналин.

β-окисление ингибируют: НАДH2, АТФ, инсулин.

Голод, физическая нагрузка → ↑ глюкагон, ↑ адреналин → липолиз ТГ в адипоцитах → ↑ ЖК в крови → ↑ β-окисление в аэробных условиях в мышцах, печени → 1) ↑АТФ; 2) ↑АТФ, ↑НАДH2, ↑Ацетил-КоА, (↑ЖК) → ↓ гликолиз → ↑ экономию глюкозы, необходимую для нервной ткани, эритроцитов и т.д.

Пища → ↑ инсулин → ↑ гликолиз → ↑ Ацетил-КоА → ↑ синтез малонил-КоА и ЖК

↑ синтез малонил-КоА → ↑ малонил-КоА → ↓ карнитинацилтрансферазы I в печени → ↓ транспорт ЖК в матрикс митохондрий → ↓ ЖК в матриксе → ↓ β-окисление ЖК

Окисление ЖК в пероксисомах

В пероксисомах β-окисления ЖК протекает в модифицированной форме. Этот путь обеспечивает катаболизм в печени длинноцепочечных ЖК (С=20, 22). Продуктами окисления является актоноил-КоА, Ацетил-КоА и Н2О2. Н2О2 синтезируется аэробной дегидрогеназой при взаимодействии ФАДН2 и О2. Актоноил и Ацетил переходят с КоА на карнитин и направляются в митохондрии, где окисляются с образованием АТФ.

α-окисление ЖК

α-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с длинной (более 20 атомов С) и разветвленной углеводородной цепью. α-окисления протекает в нервной ткани, где преобладают ЖК с длинной цепью и в печени, куда поступают разветвленные ЖК растительной пищи (например, фитановая кислота).

При α-окислении синтез АТФ не происходит, от ЖК отщепляется по одному атому С, в виде СО2.



Фитановая кислота, ЖК с разветвлённой углеводородной цепью, образуется из фитола, который входит в состав хлорофилла. В этой кислоте у каждого третьего атома С находится метильная группа, что делает невозможным β-окисление данной кислоты. При α-окислении фитановой кислоты вначале удаляется метильная группа, а затем происходит цикл β-окисления.

ω-Окисление ЖК

ω-Окисление протекает в ЭПР, начинается с гидроксилирования ω-углеродного атома ЖК монооксигеназой (Р450) и в результате окисления приводит к образованию ЖК с двумя карбоксильными группами, которые разрушаются β-окислением с обеих сторон до дикарбоновых кислот: адипиновой (С6) и субериновой кислоты (С8), которые, выводятся с мочой.



Нарушения окисления ЖК

1) Нарушение β-окисления возникает при снижении транспорта ЖК в митохондрии.

Скорость переноса ЖК внутрь митохондрий зависит от доступности карнитина и активности карнитинацилтрансферазы I. Снижение концентрации карнитина происходит при: 1). длительном гемодиализе; 2). длительной ацидурии (карнитин выводится как основание с органическими кислотами); 3). нарушении синтеза карнитина. Карнитинацилтрансфераза I ингибируется препаратами сульфонилмочевины (лечение больных сахарным диабетом), существуют наследственные дефекты карнитинацилтрансферазы I.

В этих случаях ЖК с длинной цепью не используются как источники энергии. У таких людей снижена способность к физической активности; в мышечных клетках могут накапливаться ТГ в виде липидных капель.

2) Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеводородной цепи.

В митохондриях имеется 3 вида ацил-КоА-дегидрогеназ, окисляющих ЖК с длинной, средней или короткой цепью радикала. ЖК по мере укорочения радикала в процессе β-окисления последовательно окисляются этими ферментами.

Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной радикала - распространенное аутосомно-рецессивное заболевание (1:15 000). Частота дефектного гена в европейской популяции — 1:40.

Активность этой дегидрогеназы особенно важна для грудных детей, т.к. у них основным источником энергии служат ЖК со средней длиной цепи, входящие в состав ТГ молока.

Невозможность использовать ЖК как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия, которая является причиной внезапной смерти (10% от общего числа умерших новорождённых). Если такие дети выживают, то после голодания в течение 6—8 ч у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания). Введение глюкозы приводит к исчезновению симптомов.

Во всех случаях, когда нарушается β-окисление, ЖК накапливаются в клетках и распадаются по пути ω-окисления, которое в норме идёт с очень низкой скоростью. Окисление происходит по метильному сжатому углерода, и в результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения β-окисления.

3) Нарушение α-окисления

Болезнь Рефсума - редкое наследственное заболевание развивающейся вследствие генетических дефектов ферментов α-окисления. Фитановая кислота, поступающая с пищей, не окисляется и накапливается в организме, в основном в нервной ткани.

Это приводит у взрослых к нарушению структуры нервной ткани и развитию многих неврологических симптомов (полиневропатии, мозжечковой атаксии), нарушению зрения (пигментная дистрофия сетчатки), костным деформациям, изменениям кожи по типу ихтиоза и поражениям сердца с развитием кардиомиопатий.

У детей развиваются выраженные черепно-лицевые аномалии, мышечная гипотония, пигментный ретинит, нейросенсорная глухота, грубая задержка психомоторного развития, судороги, гепатомегалия с нарушением функции печени.

4) Нарушение деградации ЖК в пероксисомах

Из-за дефекта пероксисом нарушена деградация длинноцепочечных жирных кислот, что проявляется в синдроме Целльвегера. В клетках отмечается повышение количества жирных кислот с длинной углеводной цепью.

Синдром Целльвегера - заболевание раннего детского возраста, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу и проявляющееся мышечной гипотонией, нарушением моторики, арефлексией, кардиомиопатией, задержкой психического развития, судорогами, фиброзом печени и кистозом почек. Характерны черепно-лицевые дизморфии, атрофии зрительных нервов, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. С первых месяцев жизни выявляется выраженная задержка психомоторного развития.

Перекисное окисление липидов

Понятие ПОЛ объединяет все реакции неферментативного окисления полиненасыщенных ЖК, свободных или входящих в состав омыляемых липидов, протекающих по радикальному механизму. Реакции ПОЛ инициируются активными формами кислорода.



В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

Регуляция ПОЛ

Процессы ПОЛ усиливаются при избытке катехоламинов (стресс), гипоксии, ишемии (при реоксигенации), повышенном содержании активных форм О2, снижении антиоксидантной защиты, повышенном содержании ненасыщенных жирных кислот.

Активация ПОЛ происходит при воспалении и характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, атеросклерозе, развитии опухолей.

Физиологическое значение реакций ПОЛ:

  1. модифицируют физико-химические свойства биомембран: увеличивают их проницаемость.

  2. регулируют активность мембранных ферментов, реакции окислительного фосфорилирования.

  3. участвуют в контроле клеточного деления.

  4. Участвует в адаптации организма.

Повышение активности ПОЛ приводит к:

  1. разрушению, фрагментации клеточных мембран, повреждению и гибели клеток.

  2. модификации ЛП, особенно ЛПНП. Они становятся «липкими», легче проникают в сосудистую стенку, хорошо захватываются макрофагами, что ускоряет развитие атеросклероза.

  3. накоплению продуктов ПОЛ, многие из которых токсичны, канцерогенены и мутагенены (МДА).

  4. ускорению процессов старения организма.

На коже с возрастом увеличивается количество пигментных пятен. Пигмент, вызывающий образование этих пятен, называется липофусцин. Он представляет собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с продуктами ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.
АНАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Источником ЖК в организме являются синтетические процессы и пища.

ЖК, которые синтезируются в организме, называются заменимыми. Значительная их часть образуется в печени, в, меньшей степени — в жировой ткани и лактирующей молочной железе.

ЖК, которые не синтезируются в организме, но необходимы для него называются незаменимыми. Единственным источником незаменимых ЖК является пища.

У человека синтез ЖК начинается с образования пальмитиновой кислоты, из которой затем образуются другие заменимые ЖК. Кроме того, некоторые заменимые ЖК образуются из незаменимых ЖК. Субстратами для синтеза ЖК служит ацетил-КоА и НАДФН2, образующийся в основном из глюкозы. Таким образом, избыток углеводов, поступающих в организм, трансформируется в ЖК, а затем в ТГ.

Образование субстратов, необходимых для синтеза ЖК

Образование и транспорт Ацетил-КоА. В реакциях гликолиза из глюкозы образуется ПВК, который поступает в матрикс митохондрий и превращается в Ацетил-КоА с участием ПВК ДГ. Так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для Ацетил-КоА, поэтому он при участии цитратсинтазы конденсируется с ЩУК с образованием цитрата:

Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + HS-КоА.

Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму происходит только при увеличении количества цитрата в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа ингибированы высокими концентрациями НАДН2 и АТФ (при избытке углеводов и низком энергопотреблении).

В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитрат-лиазы:

Цитрат + HSKoA + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ+ Pн + ЩУК

Образование НАДФН2.

  1. ЩУК в цитоплазме превращается в малат под действием малат ДГ, малат под действием малик-фермента превращается в ПВК, при этом образуется НАДФН2. ПВК транспортируется обратно в матрикс митохондрий;

  2. НАДФН2 образуется в цитоплазме из глюкозы в окислительных реакциях ПФШ;

  3. Цитрат изомеризуется в изоцитрат, который дегидрируется цитозольной НАДФ-зависимой ДГ до α-КГ с образованием НАДФН2. α-КГ переноситься в матрикс митохондрий.


Синтез пальмитиновой кислоты

Образование малонил-КоА

Первая реакция синтеза ЖК — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Это регуляторная реакция в синтезе ЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой.

Ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из нескольких субъединиц, содержащих биотин.

Реакция протекает в 2 стадии:

  1. СО2 + биотин + АТФ → биотин-СООН + АДФ + Фн

  2. ацетил-КоА + биотин-СООН → малонил-КоА + биотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза регулируется несколькими способами:

  1. Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой комплексы, состоящих из 4 субъединиц. Цитрат стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Пальмитоил-КоА вызывает диссоциацию комплексов и снижение активности фермента;

  2. Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. Глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы, что приводит к ее инактивации. Инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, ацетил-КоА карбоксилаза дефосфорилируется. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным;

  3. Длительное потребление богатой углеводами и бедной липидами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который индукцирует синтез ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, цитратлиазы, изоцитратдегидрогеназы и ускоряет синтез ЖК и ТГ. Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и, соответственно, ЖК и ТГ.


Образование пальмитиновой кислоты

После образования малонил-КоА синтез пальмитиновой кислоты продолжается на мультиферментном комплексе — синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе).

Пальмитоилсинтаза - это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь имеет 7 активных центров и ацилпереносящий белок (АПБ). В каждой цепи есть 2 SH-гpyппы: одна SH-гpyппa принадлежит цистеину, другая — остатку фосфопантетеиновой кислоты. SH-группа цистеина одного мономера расположена рядом с SH-группой 4-фосфопантетеината другого протомера. Таким образом, протомеры фермента расположены «голова к хвосту». Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, функционально активен комплекс из 2 протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 ЖК.



Этот комплекс последовательно удлиняет радикал ЖК на 2 атома С, донором которых служит малонил-КоА.

Реакции синтеза пальмитиновой кислоты

  1. Перенос ацетила с КоА на SH-группу цистеина ацетилтрансацилазным центром;

  2. Перенос малонила с КоА на SH-группу АПБ малонилтрансацилазным центром;

  3. Кетоацилсинтазным центром ацетильная группа конденсируется с малонильной с образованием кетоацила и выделением СО2.

  4. Кетоацил восстанавливается кетоацил-редуктазой до оксиацила;

  5. Оксиацил дегидратируется гидратазой в еноил;

  6. Еноил восстанавливается еноилредуктазой до ацила.

В результате первого цикла реакций образуется ацил с 4 атомами С (бутирил). Далее бутирил переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем бутирил подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 атома С (от малонил-КоА).

Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту.

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА и малонил-КоА имеет следующий вид:

CH3-CO-SKoA + 7 HOOC-CH2-CO-SKoA + 14 НАДФН2 → C15H31COOH + 7 СО2 + 6

Н2О + 8 HSKoA + 14 НАДФ+


Синтез ЖК из пальмитиновой и других ЖК

Удлинение ЖК в элонгазных реакциях

Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для каждой длины ЖК существуют свои элонгазы. Последовательность реакций аналогична синтезу пальмитиновой кислоты, однако в данном случае синтез идет не на АПБ, а на КоА. Основной продукт элонгации в печени — стеариновая кислота. В нервных тканях образуются ЖК с длинной цепью (С=20-24), необходимые для синтеза сфинголипидов.

Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях

Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных реакциях, катализируемых десатуразами.

Стеароил-КоА-десатураза – интегральный фермент, содержит негеминовое железо. Катализирует образование 1 двойной связи между 9 и 10 атомами углерода в ЖК. Стеароил-КоА-десатураза переносит электроны с цитохрома b5 на 1 атом кислород, при участии протонов этот кислород образует воду. Второй атом кислорода включается стеариновую кислоту с образованием её оксиацила, который дегидрируется до олеиновой кислоты.



Десатуразы ЖК, имеющиеся в организме человека, не могут образовывать двойные связи в ЖК дистальнее девятого атома углерода, поэтому ЖК семейства ω-3 и ω-6 не синтезируются в организме, являются незаменимыми и обязательно должны поступать с пищей, так как выполняют важные регуляторные функции. Основные ЖК, образующиеся в организме человека в результате десатурации — пальмитоолеиновая и олеиновая.

Синтез α-гидрокси ЖК

В нервной ткани происходит синтез и других ЖК — α-гидроксикислот. Оксидазы со смешанными функциями гидроксилируют С22 и С24 кислоты с образованием цереброновой кислоты обнаруживаемой только в липидах мозга.
ЭЙКОЗАНОИДЫ

Эйкозаноиды – БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды - минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.

Схема образования эйкозаноидов

Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.



После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.

Эйкозаноид PGE1: PG – простагландин, Е – заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 – число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.

PG– простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).

PGI – простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).

ТХА тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.

LT – лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

LX – липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

Биологическое значение эйкозаноидов

Эйкозаноиды регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.



Эйкозаноид

Эффект

Место синтеза

Активатор синтеза

1

PGЕ2 простагландин

Расслабляет гладкую мускулатуру, расширяет сосуды, инициирует роды, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов

Большинство тканей, особенно почки




2

PGF2α простагландин

Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращение матки.

Большинство тканей




3

PGD3 простагландин

Расширяет сосуды, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов.

Клетки гладкой мускулатуры




4

PGI2 простациклин

Снижает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Эндотелий сосудов, сердце

Синтезируется в норме, блокируется при повреждении эпителия

5

ТХА2 тромбоксан

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи.

Тромбоциты

Синтезируется при контакте тромбоцита с поврежденной стенкой сосудов

6

ТХА3 тромбоксан

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи. Менее эффективен чем ТХА2.

Тромбоциты




7

LTA4 лейкотриен




Лейкоциты, тучные клетки




8

LTB4 лейкотриен

Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.

Лейкоциты, эпителий сосудов




9

10

11

LTС4 лейкотриен LTD4 лейкотриен LTE4 лейкотриен

Расширяют сосуды, увеличивают их проницаемость. Вызывают сокращение бронхов. Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии.

Лейкоциты, альвеолярные макрофаги




12

LXA4 липоксин

Стимулирует хемотаксис и образование супероксид аниона в лейкоцитах

Лейкоциты




Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему.

Эйкозаноиды PGF2α, TXA2, лейкотриены функционируют через инозитолтрифосфатную систему, увеличивая уровень кальция в цитозоле.

При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой, включается в фосфолипиды. В результате, при активации фосфолипазы А2 из ФЛ больше выделяется эйкозапентаеновой кислоты чем арахидоновой. Из эйкозапентаеновой кислоты образуются более сильные ингибиторы тромбообразования, чем из арахидоновой, что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидов происходит путем окисления гидроксильной группы в 5 положении до кетогруппы, восстановления двойной связи в 13 положении и β-окисления боковой цепи. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

ЛЕКЦИЯ № 15
1   2   3   4   5   6   7

перейти в каталог файлов


связь с админом