Главная страница
qrcode

Do4a.com - биохимия печени 04. Биохимия печени Печень самая крупная железа организма


НазваниеБиохимия печени Печень самая крупная железа организма
АнкорDo4a.com - биохимия печени 04.doc
Дата25.09.2017
Размер3.21 Mb.
Формат файлаdoc
Имя файлаDo4a.com - биохимия печени 04.doc
ТипДокументы
#7201
Каталог

Биохимия печени
Печень – самая крупная железа организма.
Это своеобразная «биохимическая лаборатория», которая играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.
В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови: альбумин, фибриноген, протромбин, церулоплазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др.
Эти белки участвуют в регуляции АД и объёма циркулирующей крови, необходимы для свёртывания крови, метаболизма железа и др.

Основные функции печени


  1. Обмен углеводов:


– Глюконеогенез

– Синтез и распад гликогена

– Пентозофосфатный путь


  1. Обмен липидов и их производных:


– Синтез ЖК и жиров из углеводов

– Синтез и выведение холестерола

– Формирование липопротеинов

– -окисление жирных к-т

– Синтез кетоновых тел

– Синтез желчных кислот

  1. Обмен белков


– Синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы свертывания крови)

– Орнитиновый цикл (обезвреживание NH3)


  1. Обмен гормонов:


– Метаболизм и выделение стероидных гормонов

Метаболизм полипептидных гормонов


  1. Депонирование


– гликогена

– витамина A

– витамина B12

– железа


  1. Метаболизм и экскреция билирубина




  1. Лекарства и чужеродные вещества

– Метаболизм и экскреция


Обезвреживающая функция печени.
! Самая важная функция печени: обезвреживание токсических веществ.




Ксенобиотики – это чужеродные вещества, попадающие в организм из окружающей среды и не использующиеся для пластических и энергетических целей организма.
Они попадают в организм с пищей, через кожу и легкие.
Примеры: нефтепродукты, пластмассы, моющие средства, парфюмерия, красители, пестициды и др.
Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде в основном с мочой.
Гидрофобные ксенобиотики могут накапливаться и, взаимодействуя с белками и липидами клеток, нарушать их структуру и функции.

Обезвреживание ксенобиотиков происходит во многих тканях, но наиболее активно в печени.
Обезвреживание веществ в печени может состоять из одного или двух этапов.
Этапы обезвреживания веществ в печени:


  1. повышение гидрофильности чужеродных веществ.


Включает реакции их гидролиза, окисления, гидроксилирования, восстановления и др.
! Наиболее частая модификация гидрофобного в-ва на 1 этапе – гидроксилирование.


  1. конъюгация неизмененных или химически модифицированных на 1 этапе веществ с рядом метаболитов.


Если вещество гидрофобно, то его обезвреживание проходит в 2 этапа, если – гидрофильно, то 1 этап может отсутствовать.
Некоторые полярные ксенобиотики выводятся из организма, не подвергаясь никаким превращениям.
Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:



RH – ксенобиотик; K – радикал, используемый при конъюгации.

Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии:
– гидроксилирование

– окисление по атому S (сульфоокисление)

– Окислительное дезаминирование

– Дезалкилирование по N, O, S.

– Эпоксидирование


1) Система микросомального окисления
За 1 стадию обезвреживания отвечает система микросомального окисления (СМО), локализованная в мембранах ЭР.
СМО работает практически во всех тканях организма, но наиболее активно в печени.
В печени существуют 2 электрон-транспортные цепи СМО, которые катализируют гидроксилирование субстратов и являются монооксигеназами.
1 цепь включает:


  1. цитохром P450 (гемопротеин), который имеет центры связывания для O2 и гидрофобного субстрата и обладает широкой субстратной специфичностью;




  1. фермент NADPH-цитохром P450-редуктазу, содержащий коферменты FAD и FMN;




  1. NADPH+H+ – донор ē и Н+ в этой электрон-транспортной цепи;




  1. O2.


2 цепь включает:


  1. цитохром P450;




  1. фермент NADH-цитохром b5-редуктазу, коферментом которой является FAD;




  1. цитохром b5 – гемопротеин, переносящий ē от NADH-цитохром b5-редуктазы на цитохром P450;




  1. NADH + Н+ – донор ē и Н+;




  1. O2.


Цитохром P450 один атом O2 включает в молекулу субстрата, а 2-й восстанавливает с образованием H2O за счет переноса ē и Н+ от NADPH+H+ при участии цитохром P450-редуктазы
(или от NADH+H+ с помощью цитохром b5-редуктазы и цитохрома b5).


Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии обезвреживания:






Появление в молекулах субстратов полярных групп в результате микросомального окисления повышает гидрофильность веществ и обеспечивает возможность их вступления в реакции конъюгации.
Второй этап инактивации – это реакции конъюгации модифицированных на 1 этапе или содержащих полярные группы веществ.
Реакции конъюгации – присоединение к гидрофильным группам какого-либо вещества (глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетильный остаток и др.).
Эти реакции катализируют трансферазы, имеющие широкую субстратную специфичность.
! Конъюгация снижает реакционную способность веществ и, следовательно, уменьшает их токсичность, повышает гидрофильность и способствует выведению их из организма.
Донором CH3– группы является SAM, группы –SO3H – активная форма серной кислоты (ФАФС), ацетильной группы – ацетил-КоА, остатка глюкуроновой кислоты – УДФ-глюкуронат.


Примеры реакций конъюгации:



  1. Присоединение остатка глюкуроновой к-ты.

Ферменты: УДФ-глюкуронилтрансферазы


Активная форма: УДФ-глюкуронат:



Реакция в общем виде:
ROH + УДФ–C6H9O6  RO–C6H9O6 + УДФ



  1. Присоединение остатка серной к-ты.

Ферменты: сульфотрансферазы
Активная форма: ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат:



Реакция в общем виде:
ROH + ФАФ–SO3H  RO–SO3H + ФАФ


  1. Глутатионтрансферазы (ГТазы).

Для работы ферментов требуется глутатион.
Глутатион – трипептид глу-цис-гли. Остаток Глу присоединен к Цис COOH-группой радикала.

Глутатион:




ГТазы имеются во всех тканях (больше всего: в печени).
! Играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов ПОЛ и др.
3 пути обезвреживания ксенобиотиков с участием ГТазы:


  1. конъюгация субстрата R с глутатионом (ГSH) под действием глутатионтрансферазы:


R + ГSH  ГSRH

  1. нуклеофильные замещения:


RX + ГSH  ГSR + НХ
Например, 1-хлор-2,4-динитробензол обезвреживается следующим образом:



восстановление органических пероксидов до спиртов под действием глутатионпероксидазы:
R–HC–O–OH + 2 ГSH  R–HC–OH + ГSSГ + H2O.
–ООН – гидроперекисная группа, ГSSГ – окисленный глутатион.

Участие P-гликопротеина в обезвреживании ксенобиотиков.
P-гликопротеин необходим для выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков.
Также он участвует в выведении из клетки лекарственных в-в, использующихся в химиотерапии.
P-гликопротеин - фосфогликопротеин, который присутствует в мембране многих клеток, особенно почек и кишечника.
Содержит 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
Гидрофобное в-во, проникая в клетку выводится из нее с участием АТФ:

С этим механизмом связана 1 из причин множественной лекарственной устойчивости.

Примеры обезвреживания токсических в-в в печени:


  1. Обезвреживание продуктов жизнедеятельности микрофлоры кишечника:


В толстой кишке происходит гниение белков – это образование токсичных продуктов из аминокислот под действием ферментов микроорганизмов кишечника.
В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.
В ходе гниения, из тирозина образуются фенол и крезол, из триптофана – скатол и индол.
Эти вещества всасываются клетками кишечника, транспортируются кровью по воротной вене в печень, где они конъюгируют с серной или глюкуроновой кислотой.
Если в организм попадает бензол, то его обезвреживание происходит в 2 этапа.
Сначала он гидроксилируется с помощью СМО и превращается в фенол, а потом вступает в реакции конъюгации с ФАФС или УДФ-глюкуронатом.


Реакции обезвреживания фенола, крезола и бензола:






Реакции обезвреживания индола и скатола:



Биотрансформация лекарств в печени
Лекарства либо выводятся из организма в неизмененном виде, либо подвергаются химической модификации.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

  1. инактивация лекарственных в-в, т.е. снижение их фармакологической активности

(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.)


  1. повышение активности лекарственных в-в

(ловастатин, метилдофа, норморфин и др.)


  1. образование токсических метаболитов

(фенацетин, сульфаниламиды)
Инактивация лекарственных в-в (как и ксенобиотиков) происходит в 1 или в 2 фазы.
Примеры инактивации лекарственных в-в:
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салициловую кислоту, которая конъюгирует с УДФ-глюкуронатом:
Сульфаниламиды (альбуцид, сульгин, сульфаметоксазол) инактивируются в результате реакций ацетилирования:

Реакции инактивации аспирина:


Инактивация сульфаниламидов:



Пример повышения активности лекарственных в-в:
Превращение имипрамина в более активное в-во – дезметилимипрамин:




Дозы некоторых лекарств при частом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется.
Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов СМО и реакций конъюгации.
На этой особенности основано привыкание к лекарствам и некоторым ядам.
("Эффект Митридата")
Аналогичное действие вызывает и этанол.
Поэтому, в состоянии алкогольного опьянения существенно снижается эффективность многих лекарственных в-в.
Химический канцерогенез
В основе химического канцерогенеза – повреждения ДНК под действием химических канцерогенов.

! Химические канцерогены способствуют превращению протоонкогена в онкоген.
Протоонкоген – ген, содержащий информацию о белке, регулирующем нормальную пролиферацию клеток, и способный в результате изменения структуры превращаться в онкоген.
Известно несколько сотен протоонкогенов, мутации в которых могут привести к превращению нормальной клетки в опухолевую.
Онкоген – ген, экспрессия которого приводит к неконтролируемой пролиферации клеток.
Для превращения протоонгкогена в онкоген требуются определенные изменения в его регуляторной или структурной части.
Многие в-ва, попадающие в организм, являются проканцерогенами.
Они превращаются в канцерогены в ходе «обезвреживания» в печени.


Некоторые химические проканцерогены:


Класс соединений

Представители

Источники

Полициклические углеводороды

Бензантрацен, метилхолантрен, диметилбензантрацен

Выхлопные газы, продукты горения, сигаретный дым, коксохимическое производство

Ароматические амины

Метиламинобензол, нафтиламин

Производство красителей

Диоксины

Тетрахлорбензодиоксин

Производство дефолиантов и ростовых веществ, целлюлозно-бумажная промышленность, хлорирование воды, горящие свалки

Микотоксины

Афлатоксин В1

Плесневые грибы

Нитрозамины

Диметилнитрозоамин, диэтилнитрозоамин

Образуются при употреблении нитратсодержащих продуктов

Примеры канцерогенных в-в:


  1. Ароматические амины.


Используются в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности.



Активный канцероген 2-амино-1-нафтол вызывает рак мочевого пузыря.


  1. Полициклические углеводороды (ПУ).


Яркий представитель - бензантрацен.
Содержится в выхлопных газах и сигаретном дыме.
Активный канцероген: эпоксид бензантрацена.
Может вызвать рак легких, печени и желудка.




Эпоксиды обладают высокой химической активностью.
Они могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК и белков, что может способствовать перерождению нормальной клетки в опухолевую.


  1. Микотоксины.


Типичные представители: Афлатоксины – метаболиты некоторых видов плесени.
Образуются при неправильном хранении зерна, круп, орехов.

Яркий представитель – Афлатоксин B1:



Активный канцероген Эпоксид Афлатоксина B1 вызывает рак печени.


  1. Канцерогены неорганической природы:


Нитраты в высокой концентрации.
Нитраты и особенно нитриты – сильные окислители:




Они могут повреждать ДНК, окислять многие гемопротеины (Hb, цитохромы и т.п.).
В организме из HNO2 и вторичных аминов образуются нитрозамины R2N–N=O, которые являются сильными мутагенами, вызывающими алкилирование азотистых оснований ДНК.
перейти в каталог файлов


связь с админом