Главная страница
qrcode

Генные болезни с традиционным наследованием


Скачать 36.64 Kb.
НазваниеГенные болезни с традиционным наследованием
Дата06.04.2020
Размер36.64 Kb.
Формат файлаdocx
Имя файлаГенные болезни.docx
ТипРеферат
#68642
Каталог

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Учреждение образования

«Международный государственный экологический

институт имени А.Д. Сахарова»

Белорусского государственного университета

КАФЕДРА ОБЩЕЙ БИОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИ

Реферат

на тему:

«Генные болезни с традиционным наследованием»

Выполнила:

студентка 2 курса А81МЕД2 группы

дневной (очной) формы обучения

Шестакова Екатерина Сергеевна

МИНСК 2020

Оглавление





























Генные болезни – это группа наследственных болезней, обусловленных мутациями в отдельных генах.

В настоящее время в медицинской генетике выделяют два варианта наследования генов и признаков: моногенный и полигенный тип наследования. Моногенное наследование, в свою очередь, включает традиционное (классическое) и нетрадиционное (неклассическое) наследование.

Моногенное наследование подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к взаимодействию аллельных генов.

Полигенное наследование основано на взаимодействии неаллельных генов. Полигенное наследование нередко называют мультифакториальным, имея в виду наследование одновременно не одного, а нескольких определенных генов, проявляющих свое действие в специфических условиях окружающей среды.

Нетрадиционное наследование – наследование генов и признаков, выходящее за рамки моногенного и полигенного вариантов; включает митохондриальное наследование, геномный импритинг, экспансию нуклеотидных повторов, болезни накопления, пероксисомные болезни, прионные болезни.


Большинство исследователей полагают, что почти все наследственные заболевания человека, в конечном итоге – следствие мутаций. Причиной генных болезней являются мутации, затрагивающие структуру отдельного гена.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или естественный мутагенез) и в результате воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез).

мутации, связанные с заменой оснований;
  • мутации, обусловленные вставкой или выпадением нуклеотида.
    Существует два типа замен пар оснований:
    Транзиции;
  • трансверсии.
    Транзиции – замена одного пурина на другой пурин, а пиримидина на другой пиримидин: АТ → ГЦ; ТА → ЦГ. При трансверсии пурин меняется на пиримидин или наоборот: АТ → ЦГ. При выпадении или вставке нуклеотидов в цепи ДНК формируются мутации, вызывающие сдвиг рамки считывания. Показано, что одновременно с выпадением нуклеотида может происходить вставка, в результате чего изменяется последовательность 4–5 аминокислот. Кроме того, часто происходит одновременная вставка 2–3 оснований, которая приводит к замене одной аминокислоты в белке, или к образованию бессмысленного белка, или к возникновению нонсенс-кодона на некотором расстоянии от самой мутации и чтение прерывается, что приводит к преждевременной терминации синтеза белка.

    Миссенс–мутации – мутации, изменяющие смысл кодона. Миссенс-мутация в кодирующей области гена приводит к замене одной аминокислоты на другую, что не нарушает процесс синтеза белка. Фенотипическое проявление таких замен зависит от природы соответствующих аминокислотных замен в белке и от функциональной значимости того домена, в котором произошло изменение.
  • Нонсенс-мутации – образование кодонов, не кодирующих аминокислоты (УАА, УАГ, УГА). Нонсенс-мутация в кодирующей области гена приводит к возникновению терминирующего стоп-кодона и преждевременному прекращению синтеза белка.
  • Мутации в сайтах сплайсинга. Мутации на границе экзонов и интронов приводят к тому, что нарушается процессингпервичного РНК-транскрипта.
    В результате могут происходить:
    делеции всего или части экзона;
  • интронные области, обычно удаляемые, могут стать смысловыми, что приводит к синтезу бессмысленно удлиненного белка.
    Наиболее часто мутации затрагивают GT и AG динуклеотиды, локализованные, соответственно, в начале интрона (донорный сайт сплайсинга) и в конце интрона (акцепторный сайт сплайсинга).

    мутации, затрагивающие кодирующие последовательности генов;
  • мутации, затрагивающие внутригенные некодируюшие последовательности генов;
  • мутации в регуляторных последовательностях за пределами экзонов.

    Значимость генных мутаций для жизнедеятельности организма неодинакова. Некоторые «молчащие мутации» не оказывают влияния на структуру и функции белка (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот).

    Наибольшим повреждающим действием обладают нонсенсмутации, вызывающие остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутация к 5′-концу гена (к началу транскрипции), тем короче будут белковые молекулы.

    Миссенс-мутации, связаные с заменой нуклеотидов в кодирующей части гена, фенотипически проявляются в замене аминокислоты в белке. В зависимости от функциональной значимости нарушенного участка наблюдается частичная или полная потеря функциональной активности белка.

    Сплайсинговые мутации чаще затрагивают сайты на стыке экзонов и интронов. Как правило, такие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.

    Регуляторные мутации связаны с нарушением в регуляторных областях гена. Белок не изменяется. Меняется его количество. Фенотипически определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция.

    Мутации, ведущие к полной потере функции белка (loss of function) – любые структурные повреждения генов (точковые мутации, делеции, экспансия тринуклеотидных повторов и др.), приводящие к ингибированию процессов транскрипции/трансляции или нарушению нормальной структуры и функции белка.
  • Мутации, в результате которых происходит изменение количества мРНК и первичных белковых продуктов. Такой механизм наблюдается при локализации мутаций в регуляторных областях гена.
  • Доминантно-негативные, изменяющие свойства белков таким образом, что они ингибируют функцию нормальных белковых молекул.
  • Мутации, ведущие к появлению новой функции белка (gain-of-function), которая оказывает повреждающее действие на жизнеспособность или функционирование экспрессирующихся клеток.
  • Мутации, изменяющие «дозу гена». Такой эффект имеет место при делециях или дупликациях гена, что сопровождается нарушением нормальной цитоархитектоники молекулярного продукта.

    Моногенные болезни обусловлены мутациями в единичных генах. Нередко считают, что наследование их осуществляется по типу простого менделевского наследования. На основе представлений о диаллельной модели структуры гена наследование механизмов взаимодействия между отцовским и материнским геномами рассматривается отдельно для каждой аллельной и неаллельной пары.


    Большинство моногенных болезней распознаются в перинатальном или раннем детском возрасте. Около 25 % этих болезней развиваются в эмбриональном периоде, и еще около 50 % проявляются к 3 годам. К концу пубертантного периода диагностируются примерно 90 % всех моногенных болезней.

    Известны наследственные болезни с поздними сроками проявления, такие как спинно-мозжечковые атаксии, хорея Гентингтона, моногенные формы болезней Паркинсона и Альцгеймера и др.

    Типичными чертами многих наследственных заболеваний являются хронический характер и прогредиентность течения, то есть постепенное ухудшение общего состояния с нарастанием негативных симптомов.


    – множественность поражения, обусловленная плейотропным действием гена;

    – генетическая гетерогенность – это означает, что одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено различными генетическими дефектами: мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность), или разные мутации в одном и том же гене (аллельная гетерогенность).

    – клинический полиморфизм – в ряде случаев, мутации в различных участках одного гена могут обусловливать возникновение совершенно разных болезней.


    В зависимости от локализации мутантного гена и характера доминирования выделяют болезни:

    – аутосомно-доминантные;

    – аутосомно-рецессивные;

    – Х-сцепленные доминантные;

    – Х-сцепленные рецессивные;

    – Y-сцепленные.


    Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется проявлением заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации. Особенности проявления аутосомно-доминантных заболеваний. Первая особенность – позднее проявление. Иногда тяжелое доминантное заболевание проявляется поздно, только во время или после репродуктивного периода.

    Другой феномен, характерный для аутосомных доминантных признаков, – это неполная пенетрантность. Пенетрантность – статистическое понятие, которое определяется как доля индивидов с конкретным генотипом, у которых соответствующий этому генотипу фенотип проявился. В случае неполной пенетрантности при передаче признака иногда одно поколение пропускается (пропуск поколений), причем признак не проявляется у того индивида, который, судя по родословной, должен быть гетерозиготным.

    Пример заболевания с неполной пенетрантностью – ретинобластома – злокачественная опухоль глаз у детей. Пенетрантность мутантного гена от 60 до 90 %, частота зболевания 0,4:100000. Ген ретинобластомы картирован на 13 хромосоме. Первые признаки болезни – свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, потеря зрения. Выделены две формы заболевания: наследственная и спорадическая.

    Третий феномен – варьирующая экспрессивность гена.

    Проявляется различной тяжестью клинических симптомов болезни у пораженных членов родословной. Пример, нейрофиброматоз – проявляется пигментными пятнами и опухолями на коже и по ходу нервных волокон при рождении или в детском возрасте. У некоторых больных признаки заболевания выражены отчетливо, у других можно обнаружить лишь пятна.

    Четвертая особенность – гетерозиготность. Почти все носители доминантных мутаций гетерозиготны. Иногда случается, что два носителя доминантных мутаций вступают в брак и имеют детей. Тогда ¼ из них будут гомозиготами по доминантному аллелю (АА).

    Пятая особенность аутосомно-доминантных болезней − существование антиципации, то есть, нарастания тяжести заболевания у больных последующих поколений.


    Большинство больных с рецессивным типом заболевания рождаются в браках между фенотипически нормальными гетерозиготами. В потомстве такого брака вероятность того, что ребенок окажется пораженным составит 25 %. В большинстве случаев риск аутосомно-рецессивного заболевания в потомстве больного низкий, что связано с редкостью этих заболеваний.

    Пигментная ксеродерма: описана в 1968 г. Частота 1:25000. Заболевание формируется вследствие неспособности клеток больного репарировать повреждения ДНК, вызванные УФ-излучением.
  • Муковисцидоз (кистозный фиброз). Описал американский паталогоанатом Д. Андерсон в 1938 г. как «кистозный фиброз поджелудочной железы». Муковисцидоз (МВ) занимает первое место по распространенности в группе аутосомно-рецессивных заболеваний и встречается в среднем с частотой 1:6000 новорожденных. Основной патогенетический механизм болезни – увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, что приводит к их закупорке. В результате нарушается процесс естественного очищения бронхов, в них активно размножается патогенная флора, развивается воспаление. Воспаление в свою очередь приводит к отеку слизистой бронхов и увеличению продукции вязкого секрета. Выделяют три основных клинических формы МВ: 1) легочную (15–20 % случаев); 2) кишечную форму (10 %); 3) смешанную, протекающую с сочетанным поражением легких и кишечника (75–80 %); 1–4 % – стертые формы заболевания.

    Х-хромосома человека содержит около 150 миллионов пар оснований, что составляет примерно 5 % ДНК в клетках женщин, 2,5 % в клетках мужчин. Несет более 1400 генов. Одна из двух X-хромосом женщины в соматических клетках деактивирована и образует тельце Барра.

    Y-хромосома состоит из 58 миллионов пар азотистых оснований, и несет приблизительно 2 % ДНК клетки человека. В Y-хромосоме картировано 86 генов.

    Х-сцепленный доминантный тип наследования Проявляется у гемизиготных мужчин и у гетерозиготных женщин. Все сыновья пораженных отцов здоровы, здоровы и их дети. Все дочери пораженных отцов поражены. Мужчины поражены более тяжело, чем женщины. Примером такого типа наследования является устойчивый к витамину D рахит с гипофосфатемией. Все дочери больных отцов больны. Пораженные матери имеют как больных, так и здоровых сыновей и дочерей. Фолликулярный гиперкератоз – потеря ресниц, бровей, также наследуется по Хсцепленному доминантному типу.


    К настоящему времени известно более 850 Х-сцепленных заболеваний; подавляющее их большинство относится к Х-сцепленным рецессивным, намного меньше – к Х-сцепленным доминантным и еще меньше – к доминантным с летальным исходом для гемизиготных плодов мужского пола. Обычно поражены мужчины, а для редких Х-сцепленных заболеваний почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери больных мужчин являются носительницами (гетерозиготами); сыновья пораженных мужчин здоровы.

    Наиболее известный пример – гемофилия А. Гемофилия А возникает в результате нарушения синтеза гуморального фактора, необходимого для первой стадии свертываемости крови – антигемофилического глобулина (фактор VIII – белок).

    Мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера – Х-сцепленное неизлечимое заболевание (есть и другие формы – аутосомнорецессивная, аутосомно-доминантная). Это одна из частых форм многочисленных наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечнополосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Миодистрофия Дюшенна–Беккера вызвана мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина. Этот белок находится в больших количествах в области сарколеммы, поддерживая, повидимому, целостность мембраны.

    Y-сцепленное наследование или голандрическое наследование.


    Примером такого наследования является вполне безобидный признак – оволошенность ушной раковины. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителя.


    также относятся к моногенным болезням.

    Среди наследственных болезней обмена выделяют:

    – болезни аминокислот (фенилкетонурия, алкаптонурия,

    альбинизм);

    –болезни углеводов (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

    – болезни липидов (гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,

    муколипидозы);

    – болезни пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша–

    Найяна);

    – болезни биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром)

    –болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы);

    –болезни металлов (болезни Вильсона–Коновалова, Менкеса);

    – болезни транспорта систем почек (витамин D-резистентный рахит);

    –болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);

    –болезни накопления, связанные с дефицитом ферментов лизосом.


    – Младенцы с врожденными нарушениями метаболизма

    обычно выглядят болезненно уже в первые недели жизни.

    – Они часто плохо сосут грудь, сонливы и вялы, вплоть до коматозного состояния. В некоторых случаях развиваются судороги.

    – Эти признаки не являются специфичными для данной

    группы заболеваний.

    – Характерной особенностью пациентов с врожденными метаболическими нарушениями является необычный запах кожи.

    Болезни аминокислотного обмена

    – это группа заболеваний, обусловленных наследственными нарушениями метаболизма различных аминокислот, также дефектами синтеза мочевины. Важнейшим проявлением нарушения обмена аминокислот является гипераминоцидурия – увеличение содержания соответствующих аминокислот в крови и моче.

    Пример нарушения обмена аминокислот – фенилкетонурия

    (ФКУ) – фенилпировиноградная олигофрения. ФКУ впервые описана Фѐллингом в 1934 г. Название этой болезни дал Пенроуз в 1935 г. Частота заболевания в мире в среднем 1:10000, в Беларуси 1:6 000 населения. Частота у мужчин и женщин одинакова, однако мальчики погибают чаще на первом году жизни. Больные ФКУ характеризуются прогрессирующим слабоумием, обладают специфическим «мышиным» запахом.


    Липиды – большая группа веществ, включающая триглицериды, холестерол, жирные кислоты, фосфолипиды, сфинголипиды и др.

    Примером нарушения обмена липидов является гиперхолестеринемия. Семейная гиперхолестеринемия возникает вследствие аномалий рецептора к ЛПНП и характеризуется очень высокими концентрациями холестерина в плазме крови с раннего детства. Аутосомно-доминантное наследование. Частота гетерозигот в популяции 1:500. В основе заболевания лежит дефект гена рецептора к ЛПНП.


    Гипотиреоз – клинический синдром, вызванный недостатком гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Частота заболевания – 1: 4000–5000 новорожденных. Признаки гипотиреоза можно обнаружить у ребенка уже в первые месяцы жизни.


  • перейти в каталог файлов


    связь с админом