Главная страница
qrcode

Наследственность и патология. Учебное пособие для студентов медицинского университета самара 2007 введение


НазваниеУчебное пособие для студентов медицинского университета самара 2007 введение
АнкорНаследственность и патология.doc
Дата05.04.2018
Размер1.09 Mb.
Формат файлаdoc
Имя файлаНаследственность и патология.doc
ТипУчебное пособие
#39406
страница1 из 19
Каталог
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   19


МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ




ГОУ ВПО «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА»


М.И. ПАНИНА, О.С. СЕРГЕЕВ,

В.В. САПРЫКИН, Н.И. ЛЯСКОВСКАЯ

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

для студентов медицинского университета

САМАРА 2007

ВВЕДЕНИЕ

По мере того, как медицина побеждает болезни, вызванные воздействием экзогенных причин (инфекции, травмы и т.п.), на первый план в структуре заболеваемости выступают те болезни, в происхождении которых значительную, а иногда и решающую, роль играют внутренние, в первую очередь, наследственные факторы. В связи с этим в современной медицине возрастает значение генетики, которая сейчас становится такой же фундаментальной для медицины наукой, как и морфология, физиология и биохимия.

Сейчас известно более 2000 форм наследственных болезней и на порядок больше болезней с наследственной предрасположенностью. Среди последних можно назвать такие широко распространенные заболевания, как эссенциальная гипертензия, атеросклероз, шизофрения, язвенная болезнь, глаукома, псориаз и другие. Убедительным примером в этом отношении является то, что наследственные факторы – причина детской смертности в 70% случаев. Причинами нервных и психических заболеваний в большинстве своем являются мутантные гены. Статистика свидетельствует о том, что в целом среди новорожденных детей около 5% имеют наследственную патологию.

Генетика – наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости организмов.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, хромосомном, клеточном, организменном, популяционном, биохронологическом и биогеохимическом.

Медицинская генетикаизучает роль наследственности и изменчивости в возникновении, развитии и исходах патологии человека, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных заболеваний.

Эволюция всех форм жизни на Земле связана с двумя фундаментальными свойствами организмов - наследственностью и изменчивостью.

Любые проявления жизнедеятельности организма, в том числе состояния здоровья и болезни, являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов.

Наследственность – свойство организмов сохранять и обеспечивать передачу анатомо-физиологических признаков (особенностей) потомкам, а также программировать особенности их индивидуального развития в конкретных условиях среды.

Наследование – процесс передачи генетической информации о признаках - осуществляется с помощью генов (материальных носителей наследственности) через гаметы (в случае полового размножения) и соматические клетки (при бесполом). От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.

Наследуемость – доля фенотипической изменчивости, обусловленная генетическими различиями между особями, а показатель наследуемости (h2) – доля участия генетических факторов в общей (фенотипической) изменчивости признака. Обычно показатель наследуемости рассчитывают для количественных признаков: рост, масса тела, артериальное давление и т.д. При полной генетической детерминации признака h2 = l,0; при h2 = 0 влияние наследственности не обнаруживается.

Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, выступая в роли этиологического фактора или участвуя в патогенезе заболевания.

Соотносительная роль наследственности и среды многообразна, и вклад каждого из компонентов может быть различен при разных видах патологии.

Неотъемлемым свойством живого наряду с наследственностью, обеспечивающей стабильность генетического аппарата, является изменчивость.

Изменчивость – свойство организма приобретать новые (отличающиеся от родительских) признаки (морфологические, физиологические, биохимические) и особенности индивидуального развития. Выделяют фенотипическую (определенную, групповую, ненаследственную, модификационную) и генотипическую (неопределенную, индивидуальную, наследственную – мутационную и комбинативную) изменчивость. Новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования.
Организация генетического аппарата

Наследственность и изменчивость обеспечиваются функционированием особого материального субстрата – генетического аппарата.

На современном этапе представления о природе позволяют выделить следующие уровни структурно-функциональной организации наследственного материала:

генный;

хромосомный;

геномный.

Элементарной структурой генного уровня организации является ген. Гены относительно независимы друг от друга, поэтому возможны дискретное (раздельное) и независимое наследование (III закон Менделя) и изменение (мутации) отдельных признаков.

Гены клеток эукариот находятся в хромосомах, обеспечивая хромосомный уровень организации наследственного материала. Гены одной хромосомы образуют группу сцепления и передаются, как правило, вместе. Этот уровень организации – необходимое условие сцепления генов и перераспределения генов родителей у потомков при половом размножении (кроссинговер и случайное расхождение хромосом и хроматид к полюсам при мейозе).

Вся совокупность генов организма в функциональном отношении ведет себя как целое и образует единую систему, называемую генотипом (геномом). Один и тот же ген в разных генотипах может проявлять себя по-разному. Геномный уровень организации объясняет внутри- и межаллельное взаимодействие генов, расположенных как в одной, так и в разных хромосомах.

Термин «геном» означает полный состав ДНК клетки, то есть совокупность всех генов и межгенных участков.

Организация генома человека (как и каждого эукариотического вида) представляет собой последовательную иерархию элементов:

• нуклеотиды;

• гены с межгенными участками;

• сложные гены;

• плечи хромосом;

• хромосомы;

• гаплоидный набор вместе с внеядерной ДНК.

В начале 50-х годов прошлого столетия было доказано, что элементарной функциональной единицей наследственности и изменчивости, определяющей возможность развития отдельного признака клетки или организма, является ген, который имеет определенную структурно-функциональную организацию.

Эволюция понятия «ген». Отдельные сведения по наследованию признаков были известны очень давно, однако закономерности их передачи впервые изложил Г. Мендель в 1865 г. в работе: «Опыты над растительными гибридами». Современники не придали значения его открытию. Понятия «ген» в то время еще не было, и Г. Мендель говорил о «наследственных задатках», содержащихся в половых клетках, природа которых была неизвестна.

В 1900 г. независимо друг от друга Г. де Фриз (Голландия), Э. Чермак (Австрия) и К. Корренс (Германия) заново открыли законы Г. Менделя. Этот год и считается годом рождения генетики как науки. В 1902 г. Т. Бовери, Э. Вильсон и Д. Сеттон высказали предположение о связи наследственных факторов с хромосомами. В 1906 г. У. Бэтсон ввел термин «генетика», а в 1909 г. В. Иогансен - «ген». В 1911 г. Т. Морган и сотрудники сформулировали основные положения хромосомной теории наследственности.

В начале XX в. господствовало представление о стабильности и неизменяемости генов (А. Вейсман, У. Бэтсон), а если изменения и происходят (Г. де Фриз), то самопроизвольно, независимо от влияния среды. Это ошибочное мнение было опровергнуто получением индуцированных мутаций Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым (1925) на грибах, Г. Меллером (1927) на дрозофиле и И.Л. Стадлером (1928) на кукурузе.

В это же время существовало представление о неделимости гена. Однако в конце 50-х годов было показано, что ген является дискретной единицей. При выполнении основной функции – программировании синтеза белка – ген выступает как целостная единица, изменение которой вызывает перестройку структуры белковой молекулы. Эту единицу Бензер назвал цистроном. По величине он примерно равен гену. Дискретность гена заключается в наличии у него субъединиц. Элементарная единица изменчивости гена, единица мутации, названа мутоном, а единица рекомбинации (обмен участками гомологичных хромосом в профазе мейоза I) – реконом. Минимальные размеры мутона и рекона равны одной паре нуклеотидов. В настоящее время элементарной структурной единицей гена считают пару нуклеотидов, а функциональной – кодон.

В 20-е годы было установлено, что хромосомы состоят из белка и нуклеиновых кислот. В 1928 г. Н.К. Кольцов предположил, что функции генов выполняют белковые молекулы, и белки способны к самовоспроизведению. Однако, в дальнейшем было доказано, что носителем генетической информации является молекула ДНК.

Таким образом, ген – это структурная единица нуклеиновых кислот (полинуклеотидов), ответственных за хранение, передачу и реализацию генетической информации. Под термином «ген» можно понимать последовательность нуклеотидов в ДНК, которая обусловливает определенную функцию (единицу морфологической, физиологической, биохимической, иммунологической, клинической и любой другой дискретности) в организме. Ген представляет собой минимальное количество наследственного материала, которое необходимо для синтеза т-РНК, р-РНК или пептида с определенными свойствами. По современным представлениям, ген – это участок молекулы ДНК, дающий информацию о синтезе определенного полипептида или нуклеиновой кислоты.

В геноме человека более 30000 генов. Размер генов человека варьируется в широких пределах, однако большинство имеет размеры до 50000 пар нуклеотидов. Передачей генов в ряду поколений клеток или организмов достигается материальная преемственность – наследование потомками признаков родителей.

Свойства гена. Гены характеризуются определенными свойствами:

  • специфичностью (каждый структурный ген обладает только ему присущим порядком расположения нуклеотидов и детерминирует синтез определенного полипептида),

  • целостностью (при программировании синтеза полипептида ген выступает как неделимая единица) и дискретностью (наличие субъединиц),

  • стабильностью (относительно устойчивы) и лабильностью (способность мутировать),

  • плейотропией (один ген может отвечать за проявление нескольких признаков),

  • экспрессивностью (степень фенотипического проявления) и пенетрантностью (частота проявления гена).

Основные свойства гена как функциональной единицы материала наследственности и изменчивости определяются его химической организацией.

Структура гена представляет собой набор кодонов, которые состоят из трех нуклеотидов (триплетный код). Ген содержит информацию о структуре какого-либо белка, а каждый кодон – о структуре аминокислоты и ее местоположении в белковой молекуле.

В настоящее время известно, что ген имеет сложное внутреннее строение, а отдельные участки обладают различными функциями. В гене можно выделить самую большую часть, которая собственно и определяет строение полипептида. Эта часть называется «цистрон» и может состоять из десятков тысяч пар нуклеотидов. Некоторые гены содержат в себе несколько цистронов (полицистронные или структурные гены). Исследования показали, что размер гена больше, чем размер полипептида. Отсюда вывод, что в гене содержатся нуклеотидные последовательности, не влияющие на строение полипептида, но необходимые для правильного функционирования структурной части (структурного гена). Это регуляторная часть гена (или ген-оператор). Ген-оператор управляет активностью нескольких генов-цистронов и располагается непосредственно возле них. Комплекс из группы структурных генов и гена-оператора образует оперон. Выделяют еще ген-регулятор, который регулирует активность оперона с помощью специального вещества, им продуцируемого – репрессора. Репрессор, воздействуя на ген-оператор, ингибирует его и снижает активность связанных с ним цистронов.

Гены объединяются в блоки, образующие ДНК-нить. При этом они располагаются в линейном порядке, что в дальнейшем предопределяет нитевидную структуру ДНК и хромосом.

Исследования химической природы наследственного материала неопровержимо доказали, что материальным субстратом наследственности и изменчивости являются нуклеиновые кислоты – полимеры, которые состоят из мономеров-нуклеотидов, включающих три компонента:

• сахар (пентоза);

• фосфат;

• азотистое основание.

Среди нуклеиновых кислот различают два вида соединений:

• дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК);

• рибонуклеиновая кислота (РНК).

ДНК является хранителем наследственной информации во всех клетках про- и эукариот (у вирусов эту функцию может выполнять и молекула РНК); РНК передает и реализует генетическую информацию.

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) – более химически устойчивый компонент, субстрат наследственности и изменчивости.

Структура молекулы ДНК была расшифрована Дж. Уотсоном, Ф. Криком и М. Уилкинсом в 1953 г. Согласно модели Д. Уотсона и Ф. Крика, молекула ДНК представляет собой две жестко фиксированные параллельно друг другу и закрученные в двойную спираль антипараллельные (напротив конца 3' одной цепи располагается 5' конец другой) полинуклеотидные цепи, звенья которых составляют нуклеотиды.

Каждый нуклеотид состоит:

• из пятиуглеродного сахара - дезоксирибозы;

• остатка фосфорной кислоты;

• одного азотистого основания - пуринового (аденин, гуанин) или пиримидинового (цитозин, тимин).

Нуклеотиды соединяются в цепочку путём образования ковалентных (фосфо-диэфирных) связей между дезоксирибозой одного и остатком фосфорной кислоты другого нуклеотида. Азотистые основания присоединяются к дезоксирибозе и образуют боковые радикалы. (А, Т), (Г, Ц) всегда находятся друг против друга и соединены между собой жесткими водородными связями – «распорками»: 2 водородные связи – между аденином и тимином, 3 – между гуанином и цитозином. Строгое соответствие (взаимодополнение) пуриновых и пиримидиновых оснований друг другу в парных цепочках ДНК (А-Т, Г-Ц) называется комплементарностью.

Явление комплементарности азотистых оснований в молекуле ДНК открыл Э. Чаргафф в начале 50-х годов XX века (правила Чаргаффа), показав, что количество А всегда равно количеству Т, а количество Г - количеству Ц.

Благодаря своему химическому строению, ДНК обладает уникальным свойством – она способна к самовоспроизведению путем точной конвариантной редупликации (удвоения).

Воспроизведение генетического материала

Репликация молекул ДНК происходит в синтетический период интерфазы. Каждая из двух цепей «материнской» молекулы служит матрицей для «дочерней». После репликации вновь синтезированная молекула ДНК содержит одну «материнскую» цепочку, а вторую – «дочернюю», вновь синтезированную (полуконсервативный способ). Для матричного синтеза новой молекулы ДНК необходимо, чтобы старая молекула была деспирализована и вытянута. Репликация начинается в нескольких местах молекулы ДНК. Участок молекулы ДНК от точки начала одной репликации до точки начала другой называется репликоном. «Бактериальная хромосома» содержит один репликон, а эукариотическая – много репликонов.

Начало репликации активируется праймерами (затравками), состоящими из 100-200 пар нуклеотидов. Фермент ДНК-хеликаза раскручивает и разделяет (разрывает водородные связи между азотистыми основаниями) материнскую спираль ДНК на 2 нити, каждая их которых становится матрицей для синтеза «дочерних» цепей ДНК – по принципу комплементарности при участии фермента ДНК-полимеразы мономерные нуклеозидтрифосфаты (предшественники ДНК) соединяются между собой. Синтезированная нить через водородную связь соединяется с матричной ДНК. Фермент ДНК-топоизомераза скручивает «дочерние» молекулы ДНК.

В каждом репликоне ДНК-полимераза может двигаться вдоль «материнской» нити только в одном направлении (5' ==> 3'). На лидирующей нити по мере раскручивания репликона постепенно и непрерывно наращивается «дочерняя» цепь. На отстающей нити дочерняя цепь синтезируется также в направлении (5' ==> 3'), но отдельными фрагментами (Оказаки) по мере раскручивания репликона. Таким образом, присоединение комплементарных нуклеотидов «дочерних» нитей идет в противоположных направлениях (антипараллельно). Репликация во всех репликонах идет одновременно. Фрагменты Оказаки и части «дочерних» нитей, синтезированные в разных репликонах, сшиваются в единую нить ферментом лигазой. Репликация характеризуется полуконсервативностью, антипараллельностью и прерывистостью (фрагменты Оказаки). Весь геном клетки реплицируется один раз за период времени, соответствующий одному митотическому циклу.

Рассмотренный механизм репликации отличается чрезвычайно высокой точностью воспроизведения структуры ДНК. Поддержание такой ситуации обеспечивается механизмом самокоррекции, осуществляемым ДНК-полимеразой.

Самокоррекция заключается в отщеплении ошибочно включенного в цепь ДНК нуклеотида. Однако, несмотря на точность редупликации ДНК и эффективность самокоррекции, после удвоения ДНК в ней обнаруживаются ошибки. Изменения в структуре ДНК (повреждения азотистых оснований, разрыв одной или двух нитей молекулы, сшивки нитей ДНК, сшивки «ДНК-гистон») могут возникать спонтанно или под влиянием реакционно-способных соединений. Средняя вероятность ошибок достигает 10-8-10-9. Хотя эта вероятность невелика, однако, учитывая размеры генов (1×103 пар оснований и больше), а также их большое количество (10×105), следует признать, что суммарная частота ошибок редупликации при расчете на одну половую клетку и на одно поколение может быть значительной, а именно – несколько новых мутаций. Любое изменение в составе кодирующих единиц или в их взаимном расположении отразится на аминокислотном составе белка. Понятно, что если изменение касается одной аминокислоты, это может решительным образом отразиться на целом ряде свойств структурного белка или фермента. Биохимические системы организма человека работают чрезвычайно слаженно, поэтому изменение свойств даже одного белка может резко нарушить целый ряд функций. Но, вместе с тем, конечный признак во многом зависит от действия других генов и факторов внешней среды.

В процессе эволюции выработались антимутационные механизмы.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   19

перейти в каталог файлов


связь с админом